Drug Description
Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato).Eccipiente:Lattosio monoidrato: 156,11 mg per capsula.

Presentation
Capsula rigidaPolvere da bianca a leggermente giallina in capsule rigide di gelatina opache di colore giallo chiaro, dimensione 0 con scritta rossa assiale “NVR/TKI”.

Indications
Tasigna è indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.

Adult Dosage
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.La dose raccomandata di Tasigna è di 400 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio.Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Tasigna può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.Aggiustamenti o modifiche della doseIl trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 1).Tabella 1 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopeniaLMC in fase cronica alla dose di 400 mg due volte al giornoANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica <50 x 109/l1. Interrompere Tasigna e monitorare la conta ematica2. Riprendere la terapia entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >50 x 109/l.3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.LMC in fase accelerata alla dose di 400 mg due volte al giornoANC* <0,5 x 109/l e/o conta piastrinica <10 x 109/l1. Interrompere Tasigna e monitorare la conta ematica.2. Riprendere la terapia entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >20 x 109/l.3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.*ANC = conta assoluta dei neutrofiliSe si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino a 400 mg due volte al giorno.Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la consueta dose successiva prescritta.Bambini e adolescentiL’uso di Tasigna non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.Pazienti anzianiApprossimativamente il 30% dei soggetti negli studi clinici avevano 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.Pazienti con insufficienza renaleNon sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale.Pazienti con insufficienza epaticaL’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela.Disturbi cardiaciNegli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi.

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Special Precautions
MielosoppressioneIl trattamento con Tasigna è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose.Prolungamento del QTTasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie.Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 6 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1%di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.In uno studio nel volontario sano con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:- con sindrome congenita del QT lungo- con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.- in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.Morte improvvisaIn pazienti con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco, in trattamento con Tasigna, sono stati riportati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti.Interazioni con altri medicinaliLa somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna. Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento con Tasigna, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT.E’ probabile che l’uso concomitante di Tasigna con prodotti medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4.Effetto del ciboLa biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4.Insufficienza epaticaL’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con insufficienza epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è preva lentemente epatico. Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela.Lipasi siericaE’ stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite.Gastrectomia totaleNei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta. Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.LattosioTasigna capsule contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interactions
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinibNilotinib è metabolizzato preva lentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato. Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinibRifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, Tasigna può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinibNilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, aumentando potenzialmente le concentrazioni di sostanze eliminate da questi enzimi. La rilevanza clinica di queste potenziali interazioni non è stata studiata ma si consiglia cautela specialmente con l’uso concomitante di nilotinib e di medicinali con una stretta finestra terapeutica. In aggiunta, la somministrazione di dosi singole di Tasigna con midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l’esposizione di midazolam del 30%. Non è possibile escludere che l’effetto di nilotinib sia maggiore allo steady-state. Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante di Tasigna e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ad es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina)]. Poichè il warfarin è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4 deve essere somministrato con cautela. Devono essere presi in considerazione altri medicinali anticoagulanti.Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTNilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina.Altre interazioni che possono avere effetto sulle concentrazioni siericheL’assorbimento di Tasigna è aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte. Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

Adverse Reactions
Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradoasaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state riportate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti.In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

Manufacturer
Novartis Europharm Limited

Updated
11 November 2009