Drug Description
Concentrato: Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di natalizumab.Natalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato anti-?4-integrina prodotto in una linea cellulare murina mediante la tecnologia del DNA ricombinante.Dopo la diluizion, la soluzione per infusione contiene circa 2,6 mg/ml di natalizumab.

Presentation
Concentrato per soluzione per infusione.Soluzione incolore, limpida o leggermente opalescente.

Indications
TYSABRI è indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti:Pazienti con un'elevata attività della malattia nonostante la terapia con interferone-betaoppurePazienti con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida.

Adult Dosage
Il trattamento con TYSABRI deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, presso centri in cui sia possibile un accesso tempestivo alla Risonanza Magnetica (RM).Ai pazienti trattati con TYSABRI deve essere consegnata la carta di allerta per il paziente.Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità e l'accesso alla RM.Dopo la diluizione, l'infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di circa 1 ora e i pazienti devono essere tenuti in osservazione sia durante l'infusione sia per 1 ora dopo la fine dell'infusione per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità.TYSABRI non deve essere somministrato mediante un’iniezione in bolo.I pazienti possono passare direttamente da una terapia con interferone beta o glatiramer acetato a natalizumab, a condizione che non presentino segni di importanti anomalie legate al trattamento, es. neutropenia. In caso di presenza di anomalie legate al trattamento, queste dovranno ritornare alla normalità prima di iniziare il trattamento con natalizumab.Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali immunosoppressivi (es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina). Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione, anche dopo la sospensione della loro somministrazione. Quindi, prima di iniziare la terapia con TYSABRI, il medico deve accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi.Si deve valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi non dimostrano evidenza di beneficio terapeutico.Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di natalizumab oltre 2 anni. La prosecuzione della terapia oltre questo periodo deve essere considerata soltanto dopo una rivalutazione dei possibili benefici e rischi.AdultiTYSABRI 300 mg deve essere somministrato attraverso un'infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane.AnzianiTYSABRI non è raccomandato in pazienti di età superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati in questa popolazione di pazienti.Bambini e adolescentiTYSABRI è controindicato nei bambini e negli adolescenti.Insufficienza renale ed epaticaNon sono stati condotti studi al fine di verificare gli effetti da insufficienza renale o epatica.La via di eliminazione del medicinale ed i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Contra Indications
Ipersensibilità al natalizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).I pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi.Associazione con interferoni beta o con glatiramer acetato.Tumori maligni in fase attiva diagnosticati ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.Bambini e adolescenti.

Special Precautions
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)L'uso di TYSABRI è stato associato ad un aumentato rischio di PML.Prima di iniziare la terapia con TYSABRI, deve essere disponibile una RM recente (solitamente eseguita negli ultimi 3 mesi). I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per poter identificare segni o sintomi neurologici nuovi o peggiorativi, che possano suggerire una PML.Se si sospetta una PML, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML.Il medico deve valutare il paziente per determinare se tali sintomi siano indicativi di una disfunzione neurologica ed eventualmente se questi siano tipici della SM oppure se facciano sospettare la presenza di PML. Nel caso di dubbio, si deve considerare un'ulteriore valutazione, compresi una RM preferibilmente con mezzo di contrasto (da confrontare con la RM eseguita prima del trattamento), l’esame del liquido cerebrospinale (LCS) per la ricerca del DNA del virus JC e la ripetizione degli esami neurologici, come descritto nelle Informazioni e linee guida destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla (v. Supporto formativo). Una volta che il medico abbia escluso la presenza di PML (ripetendo se necessario le indagini cliniche, di imaging e/o di laboratorio in caso il sospetto clinico permanesse), la somministrazione di natalizumab potrà essere ripresa.Il medico dev'essere particolarmente attento ai sintomi che possano suggerire una PML e che potrebbero passare inosservati al paziente (es. sintomi cognitivi o psichiatrici). I pazienti devono anche essere avvisati di informare il loro coniuge o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si rende conto.Se un paziente sviluppa PML, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.Dopo la ricostituzione del sistema immunitario in pazienti immunocompromessi con PML, sono stati osservati una stabilizzazione o un miglioramento dell’esito. Non è noto se una diagnosi precoce della PML e la sospensione della terapia con TYSABRI possano tradursi in una stabilizzazione o in un miglioramento dell’esito simili.Altre infezioni opportunisticheCon l'uso di TYSABRI sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, principalmente in pazienti affetti da morbo di Crohn immunocompromessi o con altre importanti patologie concomitanti, tuttavia non si può attualmente escludere un aumentato rischio di altre infezioni opportunistiche in pazienti trattati con TYSABRI ma che non presentano tali malattie. Infezioni opportunistiche sono state rilevate anche in pazienti affetti da SM trattati con TYSABRI in monoterapia.I medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità che si possano verificare altre infezioni opportunistiche durante la terapia con TYSABRI e quindi devono tenere presente queste ultime nella diagnosi differenziale delle infezioni che si verificano nei pazienti trattati con TYSABRI. In caso si sospetti un'infezione opportunistica, è necessario sospendere il trattamento con TYSABRI fino a quando tale infezione non sia stata esclusa attraverso ulteriori indagini.Se un paziente in terapia con TYSABRI sviluppa un'infezione opportunistica, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.Supporto formativoTutti i medici che intendono prescrivere Tysabri devono accertarsi di avere familiarità con le Informazioni e linee guida per destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla.I medici devono informare i pazienti dei benefici e dei rischi derivanti dalla terapia con TYSABRI e fornire loro una Carta di Allerta per il Paziente. I pazienti devono essere istruiti in modo che, qualora sviluppino qualche infezione, informino il loro medico che stanno assumendo TYSABRI.I medici devono informare i pazienti dell’importanza di un’assunzione ininterrotta, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (vedere ipersensibilità).IpersensibilitàSono state associate a TYSABRI reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni sistemiche gravi. Solitamente tali reazioni si sono verificate durante l'infusione o nella prima ora dopo il completamento dell'infusione stessa. Il rischio di ipersensibilità è stato maggiore con le prime infusioni e in pazienti esposti nuovamente a TYSABRI dopo una breve esposizione iniziale (una o due infusioni) e un periodo prolungato (tre mesi o più) senza trattamento. Tuttavia il rischio di reazioni di ipersensibilità deve essere tenuto in considerazione durante tutte le infusioni.I pazienti devono essere tenuti in osservazione durante l'infusione e durante l'ora seguente. Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità.Ai primi sintomi o segni di ipersensibilità, la somministrazione di TYSABRI deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.I pazienti che hanno precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità devono sospendere definitivamente il trattamento con TYSABRI.Terapie immunosoppressive concomitanti o precedentiLa sicurezza e l'efficacia di TYSABRI, in associazione con altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici, non sono state completamente determinate. L'uso concomitante di tali agenti con TYSABRI può fare aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, ed è controindicato.I pazienti trattati precedentemente con farmaci immunosoppressori, inclusi ciclofosfamide e mitoxantrone, possono presentare una immunosoppressione prolungata e quindi essere a maggiore rischio di sviluppare una PML. E’ necessario prestare particolare cautela con i pazienti precedentemente trattati con farmaci immunosoppressivi e lasciare trascorrere un tempo sufficiente per consentire la ripresa della funzione immunitaria. Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI il medico deve valutare ciascun singolo caso per determinare se esista uno stato di immunocompromissione.In studi clinici di Fase 3 sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni. Si possono usare brevi cicli di corticosteroidi associati a TYSABRI.ImmunogenicitàRiacutizzazioni della malattia o reazioni correlate all'infusione possono indicare lo sviluppo di anticorpi verso natalizumab. In questi casi si deve valutare la presenza degli anticorpi ed in caso di conferma di questi attraverso un successivo test, eseguito dopo 6 settimane, il trattamento dev'essere sospeso, perché la presenza di anticorpi persistenti è associata a una sostanziale riduzione d’efficacia di TYSABRI e ad un’aumentata incidenza di reazioni di ipersensibilità.Dal momento che i pazienti che hanno avuto una breve esposizione iniziale a TYSABRI e un periodo prolungato senza trattamento sono maggiormente a rischio di ipersensibilità in caso di nuovo trattamento, è necessario valutare la presenza di anticorpi e se questi risultano ancora presenti in un test di conferma eseguito dopo 6 settimane, il trattamento non deve essere ripreso.Eventi epaticiNella fase post-marketing sono state riferite reazioni avverse spontanee gravi di danni epatici. Tali danni epatici possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche dopo la prima dose. In alcuni casi la reazione è comparsa nuovamente una volta ripreso il trattamento con TYSABRI. Alcuni pazienti con un’anamnesi precedente di anomalie nei test epatici hanno evidenziato un’esacerbazione delle anomalie nei test epatici durante la terapia con TYSABRI. I pazienti devono essere monitorati secondo necessità allo scopo di evidenziare una funzione epatica compromessa e devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di segni e sintomi che suggeriscono un danno epatico, quali ittero e vomito. Nei casi di danno epatico significativo, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso.Interruzione del trattamento con TYSABRINel caso si decida di interrompere il trattamento con natalizumab, il medico deve tenere presente che natalizumab rimane nel sangue e che esplica degli effetti farmacodinamici (ad esempio un aumento della conta dei linfociti) per circa 12 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose. La somministrazione di altre terapie, durante tale intervallo, si tradurrà in un'esposizione concomitante a natalizumab. Per farmaci come interferone e glatiramer acetato, una concomitante esposizione di simile durata non è stata associata, negli studi clinici, a rischi per la sicurezza. Non sono disponibili dati sull'esposizione concomitante a farmaci immunosoppressivi su pazienti con SM. L'uso di tali farmaci poco dopo l'interruzione della somministrazione di natalizumab può tradursi in un effetto immunosoppressivo aggiuntivo. Questo dev'essere considerato attentamente caso per caso, e può essere appropriato effettuare un periodo di wash-out per natalizumab. Brevi cicli di steroidi usati per trattare le recidive non sono stati associati, negli studi clinici, ad un incremento delle infezioni.

Adverse Reactions
In studi controllati con placebo, condotti su 1617 pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab per periodi fino a 2 anni (placebo: 1135), si sono osservati eventi avversi, che hanno portato all'interruzione della terapia, nel 5,8% dei pazienti trattati con natalizumab (placebo: 4,8%).Nei 2 anni durante i quali si è svolto lo studio, il 43,5% dei pazienti trattati con natalizumab ha presentato reazioni avverse (placebo: 39,6%)1. Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate per natalizumab con un'incidenza superiore allo 0,5% rispetto al placebo. Le reazioni sono riportate secondo la terminologia convenzionale raccomandata nella classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze sono espresse secondo le seguenti classi:Comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100).All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.Patologie del sistema nervosoComune: Cefalea, CapogiriPatologie gastrointestinaliComune Vomito, NauseaPatologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune ArtralgiaInfezioni ed infestazioniComune Infezione delle vie urinarie, NasofaringitePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComune: Irrigidimento, Piressia, AffaticamentoDisturbi del sistema immunitarioComune: Orticaria, Non comuneIpersensibilitàReazioni correlate all'infusioneIn studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, una reazione correlata all'infusione è stata definita come una reazione avversa che si è verificata durante l'infusione o entro l'ora seguente. Queste reazioni sono state osservate nel 23,1% dei pazienti con SM trattati con natalizumab (placebo: 18,7%). Le reazioni segnalate più frequentemente con natalizumab che con placebo comprendevano capogiri, nausea, orticaria e irrigidimenti.Reazioni di ipersensibilitàIn studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, le reazioni di ipersensibilità si sono verificate nel 4% dei pazienti. In meno dell'1% dei pazienti trattati con TYSABRI si sono osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Tali reazioni sono insorte durante l'infusione o entro l'ora successiva (Vedere paragrafo 4.4). Nell’esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità, che si sono manifestate in associazione ad uno o più dei seguenti sintomi: ipotensione, ipertensione, dolore al torace, fastidio al torace, dispnea, angioedema, oltre a sintomi più comuni come esantema ed orticaria.ImmunogenicitàIn studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, sono stati rilevati anticorpi anti-natalizumab nel 10% dei pazienti. Anticorpi anti-natalizumab persistenti (2 test positivi eseguiti a distanza di 6 settimane) si sono sviluppati in circa il 6% dei pazienti. In un ulteriore 4% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi in una sola occasione. La persistenza degli anticorpi è stata associata ad una sostanziale diminuzione d'efficacia di TYSABRI e ad un aumento dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità. Altre reazioni legate all'infusione, associate alla presenza di anticorpi persistenti, comprendevano irrigidimenti, nausea, vomito e rossore.Se, dopo circa 6 mesi di terapia, si sospetta la presenza di anticorpi persistenti, a causa sia di una diminuita efficacia del prodotto, sia della presenza di reazioni correlate all'infusione, questi possono essere rilevati e confermati da un secondo test, 6 settimane dopo il primo test positivo. Dato che nel paziente con anticorpi persistenti l'efficacia del trattamento può ridursi oppure che l'incidenza dell'ipersensibilità o delle reazioni legate all'infusione può aumentare, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano anticorpi persistenti.Infezioni, inclusa PML ed infezioni opportunisticheIn studi clinici controllati, della durata di 2 anni, in pazienti con SM, il tasso di infezioni era di circa l'1,5 per paziente-anno sia nei pazienti trattati con natalizumab sia in quelli trattati con placebo. La natura delle infezioni era solitamente simile nei due gruppi di pazienti. Negli studi clinici in pazienti con SM è stato segnalato un singolo caso di diarrea da cryptosporidium. In altri studi clinici sono stati segnalati casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali ad esito fatale. Negli studi clinici le infezioni da herpes (virus varicella-zoster, virus herpes simplex) sono state osservate con frequenza lievemente maggiore nei pazienti trattati con natalizumab rispetto a quelli trattati con placebo. Nell’esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni di casi gravi, compreso un caso di encefalite da herpes ad esito fatale.La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con natalizumab durante le infezioni che si sono risolte con una terapia adeguata.Negli studi clinici sono stati segnalati casi di PML. Solitamente la PML provoca grave disabilità o può essere fatale. In studi clinici pivotal, due casi, di cui uno fatale, si sono verificati in pazienti trattati contemporaneamente con interferone beta-1a per più di 2 anni. In un altro studio, un paziente affetto dal morbo di Crohn, che era stato trattato a lungo con immunosoppressori e presentava una leucopenia associata a tale terapia, ha sviluppato PML ed è successivamente deceduto.Nell’esperienza post-marketing, casi di PML sono stati segnalati in pazienti trattati con TYSABRI in monoterapia.Eventi epaticiNella fase post-marketing sono state riferite reazioni spontanee di gravi danni epatici, innalzamento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia.Patologie maligneNon sono state osservate differenze nei tassi d'incidenza o nella natura delle patologie maligne tra i pazienti trattati con natalizumab e quelli trattati con placebo durante 2 anni di trattamento. Tuttavia è necessario effettuare un'osservazione per un periodo di trattamento più lungo prima di potere escludere qualche effetto di natalizumab sulle patologie maligne.Effetti sulle indagini di laboratorioIl trattamento con TYSABRI è associato ad un aumento del numero dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili, dei basofili e degli eritrociti nucleati circolanti. Non è stato osservato un aumento dei neutrofili. Gli aumenti, rispetto al valore basale, dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili e dei basofili erano compresi fra il 35% ed il 140% per i singoli tipi di cellule, ma le conte medie rimanevano comunque entro i valori normali. Durante il trattamento con TYSABRI, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina (diminuzione media 0,6 g/dl), dell'ematocrito (diminuzione media 2%) e della conta degli eritrociti (diminuzione media 0,1 x 106/l). Entro 16 settimane dopo l'ultima somministrazione di TYSABRI, di norma tutti i valori sono ritornati come quelli precedenti il trattamento e le alterazioni non sono state associate a sintomi clinici.

Manufacturer
Elan Pharma

Updated
10 November 2009