Drug Description
Solution à diluer pour perfusion : Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de natalizumab.Le natalizumab est un anticorps anti-?4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée cellulaire murine par génie génétique.Après dilution (voir rubrique 6.6), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/ml de natalizumab.

Presentation
Solution à diluer pour perfusion.Solution incolore, transparente à légèrement opalescente.

Indications
TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants:Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta;ouPatients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide.

Adult Dosage
Le traitement par TYSABRI doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes, ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l'IRM.Les patients traités par TYSABRI doivent recevoir une carte patient spéciale.Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès à l’IRM devront être disponibles.Après dilution, la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l’apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité.TYSABRI ne doit pas être injecté en bolus.Les patients sous interféron bêta ou acétate de glatiramère peuvent avoir leur traitement remplacé directement par un traitement par natalizumab, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie. Dans le cas contraire, le traitement ne sera instauré qu’après normalisation des examens biologiques.Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence d’immunosuppression avant l’instauration du traitement par TYSABRI.La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.On ne dispose pas de données sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab au-delà de 2 ans. La prolongation du traitement après ce délai ne devra être envisagée qu’après une ré-évaluation du rapport bénéfice-risque.AdulteTYSABRI 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.Sujet âgéTYSABRI n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de données dans cette population.Enfant et adolescentTYSABRI est contre indiqué chez les enfants et les adolescents.Insuffisance rénale / hépatiqueAucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique.Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Contra Indications
Hypersensibilité au natalizumab ou à l’un des excipients.Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide.Association avec les interférons bêta ou l’acétate de glatiramère.Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés baso-cellulaires.Enfant et adolescent.

Special Precautions
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)L’utilisation de TYSABRI a été associée à un risque accru de LEMP.Un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible préalablement à l’instauration du traitement par TYSABRI. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP.En cas de suspicion de LEMP, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’aura pas été exclu.Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques d’une SEP ou évocateurs d’une LEMP. En cas de doute, des examens complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l’IRM réalisée avant traitement) et un dosage de l’ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI (voir conduite éducative). Le traitement par natalizumab ne pourra redémarrer qu’après exclusion du diagnostic de LEMP (si nécessaire après avoir réitéré les examens cliniques, d’imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.En cas d’apparition d’une LEMP, le traitement par TYSABRI devra être arrêté définitivement.Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de l’évolution. Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d’une LEMP et l’arrêt du traitement par TYSABRI peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration de l’évolution.Autres infections opportunistesD’autres infections opportunistes ont été décrites sous TYSABRI, notamment chez des patients atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des co-morbidités significatives étaient présentes. Cependant une augmentation du risque d’autres infections opportunistes sous TYSABRI chez des patients ne présentant pas ces co-morbidités ne peut être exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par TYSABRI en monothérapie.Les prescripteurs doivent donc être avertis que d’autres infections opportunistes peuvent se produire sous TYSABRI et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous TYSABRI. En cas de suspicion d’infection opportuniste, le traitement par TYSABRI devra être suspendu jusqu’à ce que la présence d’une telle infection soit exclue à la suite d’examens complémentaires.La survenue d’une infection opportuniste sous TYSABRI doit conduire à l’arrêt définitif du traitement.Conduite éducativeTous les médecins ayant l’intention de prescrire TYSABRI doivent avoir pris connaissance du Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI.Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par TYSABRI et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu’en cas d’apparition d’une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu’ils sont traités par TYSABRI.Les médecins doivent informer les patients de l’importance de ne pas interrompre le traitement, particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).HypersensibilitéDes réactions d’hypersensibilité ont été associées à l’utilisation de TYSABRI, elles peuvent être des réactions systémiques graves. Ces réactions surviennent généralement pendant la perfusion ou dans l’heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d’hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau TYSABRI après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d’une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d’hypersensibilité doit être envisagé à chaque perfusion.Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci. Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité devra être disponible.Le traitement par TYSABRI devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d’hypersensibilité.Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par TYSABRI.Traitement associé ou traitement antérieur par immunosuppresseursL’efficacité et la tolérance de TYSABRI en association à d’autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n’ont pas été totalement établies. L’utilisation concomitante de ces médicaments avec TYSABRI est susceptible de majorer le risque d’infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée.Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs, (dont cyclophosphamide et mitoxantrone), peuvent présenter une immunosuppression prolongée et donc un risque accru de LEMP. Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par TYSABRI, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en évidence une éventuelle immunosuppression.Au cours des études cliniques de Phase 3 réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux des infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec TYSABRI.ImmunogénicitéUne aggravation de la maladie ou la survenue d’évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d’anticorps anti-natalizumab. Dans l’un ou l’autre de ces cas, il conviendra de détecter la présence d’anticorps et en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté, car la présence d’anticorps persistants est associée à une diminution substantielle de l’efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité.Les patients ayant reçu TYSABRI pendant une période initiale courte suivie d’une période prolongée sans traitement sont plus à risque de présenter des réactions d’hypersensibilité. Il conviendra chez ces patients de détecter la présence d’anticorps avant la reprise du traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard, le traitement ne devra pas être réintroduit.Troubles hépatiquesDes troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de Tysabri. Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du traitement par TYSABRI. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous TYSABRI. La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par TYSABRI devra être arrêté.Arrêt du traitement par TYSABRIEn cas de décision d’arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L’instauration d’autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l’interféron ou à l’acétate de glatiramère n’a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L’utilisation de ces médicaments peu après l’arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l’instauration d’une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’a pas été associé à une augmentation du taux des infections.

Manufacturer
Elan Pharma

Updated
21 September 2009