Drug Class Description
Selektives Immunsuppressivum

Generic Name
Natalizumab

Drug Description
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Farblose, klare bis leicht trübe Lösung.

Presentation
Konzentrat: Ein Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab. Natalizumab ist ein rekombinanter humanisierter Anti-a4-Integrin-Antikörper, hergestellt in einer murinen Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie. Nach der Verdünnung enthält die Infusionslösung etwa 2,6 mg/ml Natalizumab.

Indications
TYSABRI ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) bei folgenden Patientengruppen indiziert: • Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem Interferon beta; oder • Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose.

Adult Dosage
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Einleitung und Überwachung der TYSABRI-Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zu MRT erfolgen. Patienten, die mit TYSABRI behandelt werden, muss ein spezieller Patientenpass ausgehändigt werden. Es sollte der Zugang zu einem MRT, sowie entsprechende Ressourcen für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen. Nach dem Verdünnen ist die Infusion über etwa 1 Stunde zu verabreichen. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten. TYSABRI darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden. Die Patienten können direkt von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Natalizumab umgestellt werden, sofern keine Anzeichen relevanter behandlungsbedingter Auffälligkeiten, wie z.B. eine Neutropenie vorliegen. Anzeichen behandlungsbedingter Auffälligkeiten müssen sich wieder normalisiert haben bevor die Behandlung mit Natalizumab begonnen werden kann. Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron, Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Wirkstoffe können zu einer anhaltenden Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor Einleitung der Therapie mit TYSABRI vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind. Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab über einen Behandlungszeitraum von 2 Jahren hinaus sind nicht verfügbar. Eine Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen wurde. Erwachsene TYSABRI 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Nieren- und Leberfunktionsstörungen Es wurden keine Studien zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Der Mechanismus der Elimination und die Erkenntnisse zur Populationspharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist. Wiederholte Verabreichung Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie wurde nicht ermittelt.

Child Dosage
Kinder und Jugendliche TYSABRI ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (Siehe Gegenanzeigen).

Elderly Dosage
Ältere Menschen Die Anwendung von TYSABRI bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Contra Indications
Überempfindlichkeit gegen Natalizumab oder einen der sonstigen Bestandteile. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. mit Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind (siehe dazu auch Spezielle Vorkehrungen und Nachteilige Reaktionen). Kombination mit Interferon beta oder Glatirameracetat. Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom. Kinder und Jugendliche.

Special Precautions
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) Die Anwendung von TYSABRI wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML in Zusammenhang gebracht. Vor Beginn der Behandlung mit TYSABRI sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate). Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf sämtliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Anzeichen oder Symptome hin kontrolliert werden, die möglicherweise auf eine PML hindeuten. Für den Fall, dass neue neurologische Symptome auftreten, ist die Gabe von TYSABRI solange auszusetzen, bis eine PML ausgeschlossen werden kann. Der behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML hindeuten. Wenn sie auf eine PML hindeuten oder wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen. Sobald der behandelnde Arzt eine PML ausgeschlossen hat, kann die Gabe von Natalizumab wieder aufgenommen werden. Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive oder psychiatrische Symptome). Außerdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt. Entwickelt ein Patient eine PML, muss die Gabe von TYSABRI dauerhaft abgesetzt werden. Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unklar, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und das Absetzen der TYSABRI-Therapie eine ähnliche Stabilisierung oder verbesserter Verlauf erreicht werden kann. Sonstige opportunistische Infektionen Unter der Anwendung von TYSABRI wurde über sonstige opportunistische Infektionen berichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei Patienten, die immungeschwächt waren oder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstige opportunistische Infektionen unter der Anwendung von TYSABRI bei Patienten ohne diese Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei MS-Patienten festgestellt, die mit TYSABRI als Monotherapie behandelt wurden (Siehe Nachteilige Reaktionen). Der verordnende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionen während der TYSABRI-Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die bei einem mit TYSABRI behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische Infektion vermutet wird, muss die Gabe von TYSABRI so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden kann. Wenn ein mit TYSABRI behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt, muss die Gabe von TYSABRI dauerhaft abgesetzt werden. Fachliche Unterstützung:Der Arzt muss Nutzen und Risiken der TYSABRI-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm einen Patientenpass aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit Tysabri behandelt werden, sollte es bei Ihnen zu einer Infektion kommen. Überempfindlichkeit: Mit TYSABRI wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer systemischer Reaktionen assoziiert (Siehe Nachteilige Reaktionen). Diese Reaktionen traten in der Regel während der Infusion oder bis zu einer Stunde nach Abschluss der Infusion auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen am größten. Dennoch sollte bei jeder verabreichten Infusion das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind während der Infusion und nach Abschluss der Infusion noch eine Stunde darüber hinaus zu beobachten (Siehe Nachteilige Reaktionen). Für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollten entsprechende Ressourcen zur Verfügung stehen. Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die TYSABRI– Verabreichung abgebrochen und müssen entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit TYSABRI ausgeschlossen werden. Begleitende oder frühere Behandlung mit Immunsuppressiva Die Sicherheit und Wirksamkeit von TYSABRI in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht ausreichend belegt. Die begleitende Gabe dieser Wirkstoffe neben TYSABRI kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Gegenanzeige dar (Siehe Gegenanzeigen). Bei Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva einschließlich Cyclophosphamid und Mitoxantron behandelt wurden, kann es zu einer anhaltenden Immunsuppression kommen, und somit zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegeben wird, um sich wieder zu erholen. Der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Gabe von TYSABRI beginnt (Siehe Gegenanzeigen). In klinischen MS-Studien der Phase III war die begleitende Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen Gabe von Kortikosteroiden nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert. Kurzzeitige Kortikosteroidgaben können zusammen mit TYSABRI verabreicht werden. Immunogenität: Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. Kommt es zu derartigen Ereignissen, sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, falls diese in einem Bestätigungstest nach 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer erheblich verminderten Wirksamkeit von TYSABRI und einer erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (Siehe Nachteilige Reaktionen). Beendigung der TYSABRI-Therapie: Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, muss sich der behandelnde Arzt darüber im Klaren sein, dass Natalizumab noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte Lymphozytenzahl) zeigt. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einer begleitenden Exposition gegenüber Natalizumab verbunden sein. Bei Wirkstoffen wie Interferon und Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Natalizumab kann einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben. Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine Washout-Phase von Natalizumab angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.

Interactions
Siehe Gegenanzeigen. Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Natalizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Natalizumab darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Frau unter der Anwendung von TYSABRI schwanger wird, sollte die Beendigung der Therapie mit TYSABRI in Erwägung gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob TYSABRI auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Dieses wurde jedoch in tierexperimentellen Untersuchungen beobachtet. Mit TYSABRI behandelte Patientinnen sollten daher nicht stillen.

Adverse Reactions
In Placebo-kontrollierten Studien mit 1.617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab behandelt wurden (Placebo: 1.135) traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8% der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8%). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5% der mit Natalizumab behandelten Patienten über Nebenwirkungen (Placebo: 39,6%)1. Nebenwirkungen, für die unter der Behandlung mit Natalizumab eine 0,5 % höhere Inzidenz gegenüber Placebo berichtet wurde, sind im Folgenden aufgeführt. Diese Nebenwirkungen werden unter Verwendung der von der MedDRA bevorzugten Fachtermini berichtet, und zwar unter der jeweiligen MedDRA-Primärsystemorganklassenzuordnung. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufig (> 1/100, 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Infektionen und parasitäre Erkrankungen - Häufig = Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis.Erkrankungen des Immunsystems - Häufig = Urtikaria, Gelegentlich = Überempfindlichkeit. Erkrankungen des Nervensystems - Häufig = Kopfschmerzen, Schwindel. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts - Häufig = Erbrechen, Übelkeit. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen - Häufig = Arthralgie. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort - Häufig Rigor = Fieber, Abgeschlagenheit (Fatigue), Infusionsbedingte Reaktionen In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien bei MS-Patienten war eine infusionsbedingte Reaktion definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder innerhalb 1 Stunde nach Abschluss der Infusion auftritt. Ein solches Ereignis trat bei 23,1% der mit Natalizumab behandelten MS-Patienten auf (Placebo: 18,7%). Ereignisse, die häufiger unter Natalizumab als unter Placebo berichtet wurden, waren Schwindel, Übelkeit, Urtikaria und Rigor. Siehe Spezielle Vorkehrungen. Überempfindlichkeitsreaktionen: In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien bei MS-Patienten traten Überempfindlichkeitsreaktionen bei bis zu 4% der Patienten auf. Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die TYSABRI erhielten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder in der ersten Stunde nach Infusionsende auf. Siehe Spezielle Vorkehrungen. Immunogenität: In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien bei MS-Patienten bildeten sich bei 10% der Patienten Antikörper gegen Natalizumab. Persistierende Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein musste) bildeten sich bei ca. 6% der Patienten. Einmalig auftretende Antikörper wurden bei weiteren 4% der Patienten gefunden. Persistierende Antikörper waren mit einem substantiellen Rückgang der Wirksamkeit von TYSABRI und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit persistierenden Antikörpern waren Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung („Flushing“) (Siehe Spezielle Vorkehrungen). Wenn nach etwa 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden, entweder aufgrund einer verminderten Wirksamkeit oder des Auftretens infusionsbedingter Ereignisse, lassen sich die Antikörper möglicherweise in einem Wiederholungstest 6 Wochen nach der ersten positiven Testung nachweislich belegen. Angesichts einer möglicherweise herabgesetzten Wirksamkeit oder erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte die Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden. Infektionen einschließlich PML und opportunistischen Infektionen: In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien bei MS-Patienten lag die Infektionsrate, sowohl in der Gruppe der mit Natalizumab als auch in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten, bei ungefähr 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen war im Allgemeinen in der Natalizumab- und in der Placebo-Gruppe ähnlich. In den klinischen Studien bei MS-Patienten wurde auch über einen einzelnen Fall einer unkompliziert verlaufenden, durch Cryptosporidium ausgelösten, Durchfallerkrankung berichtet. In anderen klinischen Studien wurde über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Am Anfang der Markteinführung kam es zu einem tödlich verlaufenden Fall von Herpesenzephalitis. Siehe Spezielle Vorkehrungen. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie mit Natalizumab während Infektionen nicht aus und bei entsprechender Behandlung trat eine Ausheilung ein. In klinischen Studien wurde über PML-Fälle berichtet. PML führt gewöhnlich zu schwerer Behinderung oder zum Tod (siehe Spezielle Vorkehrungen). In zulassungsrelevanten klinischen Studien traten zwei Fälle, darunter einer mit tödlichem Verlauf, bei MS-Patienten auf, die begleitend über mehr als 2 Jahre mit einer Interferon beta-1a-Therapie behandelt worden waren. In einer anderen Studie entwickelte ein Patient mit Morbus Crohn, der in der Vorgeschichte lange mit Immunsuppressiva behandelt worden war und eine damit assoziierte Lymphozytopenie aufwies, ebenfalls eine PML und starb. Obwohl jeder aufgetretene PML-Fall bei Patienten entweder mit begleitender Gabe von immunmodulierenden Substanzen oder mit Hinweisen auf eine Immunsuppression auftrat, bleibt es möglich, dass das Risiko einer PML mit Natalizumab alleine assoziiert ist. Malignome: Während der 2-jährigen Behandlung wurden keine Unterschiede bei den Inzidenzraten oder der Art der Malignome zwischen mit Natalizumab oder mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Es ist jedoch eine Beobachtung über längere Behandlungszeiträume erforderlich, um eine Wirkung von Natalizumab auf die Entstehung von Malignomen ausschließen zu können. Siehe Gegenanzeigen. Wirkungen auf Labortests: Die Behandlung mit TYSABRI war mit einer Zunahme der Zahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert. Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Die Zunahme der Zellzahl für Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile nach Studienbeginn bewegte sich im Bereich von 35% bis 140% für die einzelnen Zelltypen, die mittlere Zellzahl blieb jedoch innerhalb der Normgrenzen. Während der Behandlung mit TYSABRI wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2%) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 x 106/l) beobachtet. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe von TYSABRI wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert.

Manufacturer
Biogen Idec GmbH