Drug Class Description
Agentes inmunosupresores selectivos

Generic Name
Natalizumab

Drug Description
Concentrado para solución para perfusión. Solución incolora, límpida o ligeramente opalescente.

Presentation
Concentrado: cada mililitro de concentrado contiene 20 mg de natalizumab. El natalizumab es un anticuerpo humanizado recombinante anti-a4-integrina producido en una línea celular murina mediante tecnología de ADN recombinante. Cuando se diluye, la solución para perfusión contiene aproximadamente 2,6 mg/ml de natalizumab.

Indications
TYSABRI está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa para los siguientes grupos de pacientes: • Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta; o bien • Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida.

Adult Dosage
El tratamiento con TYSABRI será iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas, en centros con fácil acceso a un servicio de RM. Los pacientes tratados con TYSABRI deben recibir la tarjeta de alerta especial. Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad y de acceso a un servicio de resonancia magnética. Una vez efectuada la dilución, la solución para perfusión se administrará durante un periodo aproximado de 1 hora y los pacientes deberán estar bajo observación durante la perfusión y durante 1 hora después de finalizada ésta, para detectar posibles signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad. TYSABRI no debe administrarse mediante inyección en embolada. Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o de acetato de glatirámero a natalizumab, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, como neutropenia. Si existen signos de anomalías relacionadas con el tratamiento, éstas deberán normalizarse antes de iniciar el tratamiento con natalizumab. Es posible que algunos pacientes hayan estado expuestos a fármacos inmunodepresores (p. ej., mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Estos fármacos pueden causar una inmunodepresión prolongada, incluso después de suspender la administración. Por consiguiente, el médico debe confirmar que estos pacientes no presentan inmunodepresión antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI. Debe reconsiderarse detenidamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren signos de beneficio terapéutico después de 6 meses. No se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia del natalizumab después de 2 años. La continuación del tratamiento después de dicho periodo de tiempo debe considerarse sólo después de volver a eva luar los posibles efectos beneficiosos y riesgos. AdultosTYSABRI 300 mg se administra por perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas. Insuficiencia renal y hepáticaNo se han realizado estudios para investigar los efectos de la insuficiencia renal o hepática. Los mecanismos de eliminación y los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que no serían necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal. ReadministraciónNo se han establecido la eficacia ni la seguridad de la readministración.

Child Dosage
Niños y adolescentesTYSABRI está contraindicado en niños y adolescentes (Ver Contraindicaciones).

Elderly Dosage
No se recomienda el uso de TYSABRI en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos en esta población.

Contra Indications
Hipersensibilidad al natalizumab o a alguno de los excipientes. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Pacientes con un riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos, como mitoxantrona o ciclofosfamida; ver también las Precauciones Especiales y Reacciones Adversas). Combinación con interferones beta o con acetato de glatirámero. Neoplasias malignas activas conocidas, excepto en pacientes con carcinoma basocelular de la piel. Niños y adolescentes.

Special Precautions
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) El uso de TYSABRI se ha asociado a un incremento del riesgo de LMP. Antes de iniciar el tratamiento con Tysabri se debe disponer de una imagen reciente (normalmente de menos de 3 meses) de resonancia magnética. Debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de LMP. Si aparecen síntomas neurológicos, deberá interrumpirse la administración hasta que se haya descartado una LMP. El médico deberá eva luar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la EM o posiblemente indicativos de LMP. Si indican LMP, o si existen dudas, deberá considerarse la posibilidad de realizar nuevas pruebas, tales como un estudio de resonancia magnética (en comparación con el estudio realizado antes del tratamiento), un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y nuevas eva luaciones neurológicas. Una vez que el médico haya descartado una LMP, podrá reanudarse la administración de natalizumab. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente puede no advertir (p.ej. síntomas cognitivos o psiquiátricos). Hay que recomendar también a los pacientes que informen a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden observar síntomas que el paciente no advierte. Si un paciente presenta LMP, deberá suspenderse permanentemente la administración de TYSABRI. Después de la reconstitución del sistema inmunitario en pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado una estabilización o una mejoría. Todavía no se sabe si la detección precoz de la LMP y la interrupción del tratamiento con TYSABRI pueden dar lugar a una estabilización o una mejoría similares. Otras infecciones oportunistas: Aunque se han comunicado otras infecciones oportunistas con el uso de TYSABRI, principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn inmunodeprimidos o con enfermedades concomitantes importantes, actualmente no puede descartarse un aumento del riesgo de otras infecciones oportunistas con el uso de TYSABRI en pacientes que no sufran estas enfermedades concomitantes. Se han detectado también infecciones oportunistas en pacientes con EM tratados con TYSABRI en monoterapia (Véase Reacciones Adversas). Los médicos responsables de la prescripción deben tener en cuenta la posibilidad de que aparezcan otras infecciones oportunistas durante el tratamiento con TYSABRI, y deberán incluirlas en el diagnóstico diferencial de las infecciones que se desarrollen en pacientes tratados con TYSABRI. Si se sospecha una infección oportunista, debe interrumpirse la administración de TYSABRI hasta que puedan descartarse dichas infecciones por medio de nuevas eva luaciones. Si un paciente tratado con TYSABRI presenta una infección oportunista, deberá suspenderse permanentemente la administración de TYSABRI. Orientación formativa Los médicos deben informar al paciente de los efectos beneficiosos y los riesgos del tratamiento con TYSABRI y proporcionarle una tarjeta de alerta. Hay que indicar a los pacientes que si contraen alguna infección deben informar a su médico de que están tratándose con Tysabri. Hipersensibilidad Se han asociado reacciones de hipersensibilidad a TYSABRI, incluidas reacciones sistémicas graves (Ver Reacciones Adversas). Generalmente, estas reacciones se produjeron durante la perfusión o en el curso de la hora siguiente. El riesgo de hipersensibilidad fue mayor con las primeras perfusiones, pero debe considerarse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad en cada perfusión administrada. Los pacientes deben mantenerse en observación durante la perfusión y durante la hora siguiente (Ver Reacciones Adversas). Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad. Ante los primeros signos o síntomas de hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración de TYSABRI e iniciarse un tratamiento adecuado. Deberá suspenderse permanentemente el tratamiento con TYSABRI a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad. Tratamiento concomitante o previo con inmunodepresores No se han establecido plenamente la seguridad y la eficacia de TYSABRI en combinación con otros tratamientos inmunodepresores o antineoplásicos. El uso concomitante de TYSABRI con estos fármacos puede incrementar el riesgo de infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, por lo que está contraindicado (Ver Contraindicaciones). Los pacientes con antecedentes de tratamiento con fármacos inmunodepresores, incluidas la ciclofosfamida y la mitoxantrona, pueden experimentar una inmunodepresión prolongada y, por consiguiente, pueden presentar un aumento del riesgo de LMP. Debe tenerse precaución en los pacientes que hayan recibido previamente inmunodepresores a fin de dejar transcurrir el tiempo suficiente para que se recupere la función inmunitaria. Los médicos deben eva luar cada caso individual para determinar si existen signos de inmunodepresión antes de comenzar el tratamiento con TYSABRI (Ver Contraindicaciones). En ensayos clínicos de Fase 3 de la EM, el tratamiento concomitante de las recidivas con corticoides durante ciclos cortos no se asoció a un incremento de la frecuencia de infecciones. Pueden utilizarse ciclos cortos de corticosteroides en combinación con TYSABRI. Inmunogenicidad Los agravamientos de la enfermedad o los acontecimientos relacionados con la infusión pueden indicar la formación de anticuerpos contra el natalizumab. En el caso de que se produzcan estos acontecimientos hay que eva luar la presencia de anticuerpos, y si éstos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de 6 semanas, debe interrumpirse el tratamiento, ya que los anticuerpos persistentes se asocian con una reducción importante de la efectividad del TYSABRI y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad (Véase Reacciones Adversas). Interrupción del tratamiento con TYSABRI Si se toma la decisión de detener el tratamiento con natalizumab, el médico deberá tener en cuenta que el natalizumab permanece en la sangre y que tiene efectos farmacodinámicos (p. ej., aumento de los recuentos de linfocitos) durante aproximadamente 12 semanas después de la última dosis. El comienzo de otros tratamientos durante este intervalo dará lugar a una exposición concomitante al natalizumab. En el caso de fármacos como el interferón y el acetato de glatirámero, la exposición concomitante de esta duración no se asoció a riesgos de seguridad en ensayos clínicos. No se dispone de datos en pacientes con EM en relación con la exposición concomitante con fármacos inmunodepresores. El uso de estos fármacos poco después de la retirada del natalizumab puede dar lugar a un efecto inmunodepresor adicional. Esto debe analizarse detenidamente caso por caso, y puede ser adecuado efectuar un período de lavado del natalizumab. Los ciclos cortos de esteroides utilizados para tratar las recidivas no se asociaron a un aumento de la incidencia de infecciones en ensayos clínicos.

Interactions
Ver Contraindicaciones. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de natalizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. El natalizumab no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si una mujer se queda embarazada mientras está tomando TYSABRI, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con TYSABRI. No se sabe si TYSABRI se excreta en la leche humana, pero se ha observado excreción en la leche en estudios con animales. Las pacientes que reciben TYSABRI no deben amamantar a sus hijos.

Adverse Reactions
En ensayos controlados con placebo en 1.617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años (placebo: 1.135), se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5,8 % de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4,8 %). Durante el periodo de 2 años que duraron los estudios, el 43,5 % de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones farmacológicas adversas (placebo: 39,6 %)1. A continuación se muestran las reacciones farmacológicas adversas comunicadas con natalizumab con una incidencia un 0,5 % superior a la comunicada con placebo. Las reacciones se comunican usando los términos recomendados en la clasificación primaria de órganos y sistemas MedDRA. Las frecuencias se definen como sigue: Frecuentes (> 1/100, 1/1.000, < 1/100). Los reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. Infecciones e infestaciones - Frecuentes = Infección urinaria, Nasofaringitis. Trastornos del sistema inmunológico - Frecuentes = Urticaria, Poco frecuentes = Hipersensibilidad Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefaleas Mareos Trastornos gastrointestinales - Frecuentes Vómitos = Náuseas Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo - Frecuentes Artralgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración - Frecuentes = Temblores, Fiebre, Fatiga. Reacciones a la perfusión: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se definió acontecimiento relacionado con la perfusión como un acontecimiento adverso ocurrido durante la perfusión o en el curso de la hora siguiente. Tales acontecimientos se observaron en el 23,1 % de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 18,7 %). Los acontecimientos comunicados con más frecuencia con el natalizumab que con el placebo fueron mareos, náuseas, urticaria y temblores. Ver Precauciones Especiales. Reacciones de hipersensibilidad: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 4 % de los pacientes. En menos del 1 % de los pacientes que recibieron TYSABRI se observaron reacciones anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron normalmente durante la perfusión o durante la hora siguiente. Ver Precauciones Especiales. Inmunogenicidad: En el 10% de los pacientes se detectaron anticuerpos antinatalizumab en los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años. Aproximadamente en un 6 % de los pacientes se desarrollaron anticuerpos antinatalizumab persistentes (un análisis con resultado positivo, reproducible en un nuevo análisis tras un intervalo de 6 semanas como mínimo). Se detectaron anticuerpos en sólo una ocasión en otro 4 % de los pacientes. La persistencia de los anticuerpos se asoció a una disminución considerable de la eficacia de TYSABRI y a un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones asociadas a la perfusión fueron temblores, náuseas, vómitos y urticarias (Ver Precauciones Especiales). Si tras aproximadamente 6 meses de tratamiento se sospecha la existencia de anticuerpos persistentes, bien debido a una eficacia reducida o bien a que se produzcan acontecimientos relacionados con la perfusión, éstos pueden detectarse y confirmarse posteriormente repitiendo el análisis al cabo de 6 semanas del primer resultado positivo. Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la perfusión puede aumentar en los pacientes con anticuerpos persistentes, el tratamiento debe suspenderse en los pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes. Infecciones, incluida LMP e infecciones oportunistas: En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2 años, la tasa de infecciones fue de aproximadamente 1,5 por paciente y año, tanto en el grupo de los pacientes tratados con natalizumab como en el de los que recibieron placebo. La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en los pacientes tratados con natalizumab y en los que recibieron placebo. Se comunicó un caso de diarrea por Cryptosporidium en ensayos clínicos de EM. En otros ensayos clínicos se han comunicado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de ellas mortales. La experiencia temprana poscomercialización incluyó un caso mortal de encefalitis herpética. Ver Precauciones Especiales. La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con natalizumab durante las infecciones y se recuperaron con un tratamiento adecuado. En los ensayos clínicos se comunicaron casos de LMP. La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte (Ver Precauciones Especiales). En los ensayos clínicos fundamentales se produjeron dos casos, incluida una muerte, en pacientes con EM que llevaban recibiendo tratamiento concomitante con interferón beta-1a durante más de 2 años. En otro ensayo, un paciente con enfermedad de Crohn, con antecedentes de tratamientos inmunodepresores prolongados y linfopenia asociada, también presentó LMP y falleció. Aunque todos los casos de LMP se produjeron en pacientes que utilizaban al mismo tiempo fármacos inmunomoduladores o que presentaban signos de inmunodepresión, sigue siendo posible que el riesgo de LMP se asociara sólo al natalizumab. Enfermedades malignas: No se observaron diferencias en la tasa de incidencia de enfermedades malignas entre pacientes tratados con natalizumab y pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 2 años. No obstante, son necesarias observaciones durante periodos de tratamiento más prolongados antes de poder excluir cualquier efecto del natalizumab sobre la incidencia de enfermedades malignas. Ver Contraindicaciones . Efectos en las pruebas de laboratorio: El tratamiento con TYSABRI se asoció a aumentos de los números de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y eritrocitos nucleados circulantes. No se observaron aumentos del número de neutrófilos. Los incrementos de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos con respecto a los valores basales variaron entre el 35 % y el 140 % para los tipos de células individuales, aunque los recuentos celulares medios se mantuvieron dentro de los límites normales. Durante el tratamiento con TYSABRI se observaron pequeñas reducciones de la concentración de hemoglobina (reducción media de 0,6 g/dl), del hematocrito (reducción media del 2 %) y del número de eritrocitos (reducción media de 0,1 x 106/l). Todos los cambios en las variables hematológicas se restablecieron hasta los valores previos al tratamiento, generalmente en las 16 semanas siguientes a la última dosis de TYSABRI, y los cambios no se asociaron a síntomas clínicos.

Manufacturer
Biogen Idec Iberia SL