Drug Description
Ogni ml di soluzione orale contiene 80 mg di ritonavir.Eccipienti:Alcol (43% v/v)Olio di ricino poliossetilene 35Giallo tramonto (E110)

Presentation
Soluzione orale.La soluzione è di colore arancione, praticamente chiara indicata per la somministrazione orale.

Indications
Ritonavir è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età superiore ai 2 anni).

Adult Dosage
Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.Ritonavir soluzione viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmaceuticoI seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.Uso nei pazienti adulti:Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giornoAtazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giornoFosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giornoLopinavir 400 mg co-formulato con ritonavir 100 mg due volte al giornoSaquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mgTipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giornoDarunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giornoUso Pediatrico: L’uso di Lopinavir co-formulato con ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi approvati per essere utilizzati in associazione a ritonavir.Insufficienza Renale: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme alquale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale.Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministratoInsufficienza Epatica: Ritonavir non dovrebbe essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata. In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della Proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso i ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della Proteasi co-somministrato.Ritonavir al dosaggio pieno da agente antiretroviraleAdulti:il dosaggio consigliato di ritonavir soluzione è di 600 mg (7,5 ml) due volte al giorno, per via orale.Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3,75 ml) due volte al giorno per un periodo di tre giorni ed aumentato di 100 mg (1,25 ml) due volte al giorno fino a 600 mg due volte algiorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni.I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.Uso pediatrico (di età pari o superiore ai 2 anni): Il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione nei bambini è di 350 mg/m2 per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m2, incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m2 due volte al giorno. Quando possibile, la dose deve essere somministrata usando una siringa dosatore calibrata.Schema di Dosaggio PediatricoSuperficieCorporea*(m2)Dose due volte algiorno 250mg/m2Dose due volte algiorno 350mg/m2Dose due volte algiorno 350mg/m20,250,8 ml (62,5 mg)0,9 ml (75 mg)1,1 ml (87,5 mg)0,501,6 ml (125 mg)1,9 ml (150 mg)2,2 ml (175 mg)1,03,1 ml (250 mg)3,8 ml (300 mg)4,4 ml (350 mg)1,253,9 ml (312,5mg)4,7 ml (375 mg)5,5 ml (437,5 mg)1.54,7 ml (375 mg)5,6 ml (450 mg)5,5 ml (437,5 mg)* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:SC(m2) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)Dosi per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella possono essere calcolate usando la seguente equazione:Per calcolare il volume da somministrare (in ml) la superficie corporea deve essere moltiplicata per il fattore 3,1 per una dose da 250 mg/m2; per 3,8 per una dose da 300 mg/m2 e per 4,4 per una dose da 350 mg/m2.Disturbi renali: Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile consigliare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non ci si aspettano diminuzioni della clearance corporea totale. Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.Disturbi epatici: Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica.Popolazioni Speciali: I dati farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di pazienti anziani.Il sapore amaro di Norvir può essere attenuato se il prodotto viene miscelato a latte e cioccolato

Special Precautions
Ritonavir non rappresenta una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze legate all’infezione da HIV-1.I pazienti devono essere informati del fatto che non è stato ancora dimostrato che la terapia antiretrovirale attualmente utilizzata sia in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso il sangue o i rapporti sessuali. Occorre quindi continuare ad usare le dovute precauzioniper evitarne la trasmissione.Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri Inibitori della Proteasi, si devono considerare le avvertenze e le precauzioni d’impiego relative a quel particolare Inibitore della Proteasi, pertanto si deve il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare Inibitore della Proteasi.Ritonavir utilizzato al dosaggio di farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nei casi di diarrea è necessario esercitare un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (dovuta a ridotta aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. La presenza di vomito profuso e persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbe compromettere anche la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato monitorare la funzionalità renale.Emofilia: sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi.In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.Diabete mellito ed iperglicemia: Sono stati segnalati casi di comparsa del diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente nei pazienti in terapia con inibitori della proteasi. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia si è manifestata in forma grave ed in alcunicasi si è anche associata a chetoacidosi. Mlti pazienti hanno presentato quadri clinici poco chiari, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con agenti associati alla comparsa di diabete mellito o di iperglicemia.Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. Le conoscenze relative al meccanismo che è alla base di questo fenomeno non sono complete. E’ stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli Inibitori della Proteasi e tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La presenza di un rischio maggiore di lipodistrofia è stata associata a fattori individuali come l’età più avanzata e a fattori farmaco-correlati, come la maggiore durata della terapia antiretovirale ed i disturbi metabolici associati. L’esame obiettivo deve comprendere la valutazione di eventuali segni macrosopici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Inoltre, si devono eseguire le determinazioni della lipidemia a digiuno e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere trattati secondo la normale pratica clinica.Pancreatite: Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti chepresentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata.Sindrome da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un aggravamento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART.Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.Patologia epatica: Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata. Nel caso di soggetti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensata, vedere paragrafo 4.2. I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di danni epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, si consiglia di fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi prodotti medicinali.I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.Patologie renali: La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non ci si attendono riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale. Per ulteriori informazioni specifiche in merito alla posologia del farmaco nei pazienti affetti da insufficienza renale, fareriferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.Ritonavir soluzione orale contiene di olio di ricino poliossetilene che può causare disturbi gastrici e diarrea. Ritonavir soluzione orale contiene anche il colorante giallo tramonto (E110) che potrebbe causare reazioni allergiche.Ritonavir soluzione orale contiene alcol (43% v/v). La dose massima pari a 600 mg contiene fino a 258 mg di alcol equivalente a 65 ml di birra ed a 27 ml di vino per dose. Ogni 100 mg di dose contengono fino a 43 mg di alcol e ogni 200 mg di dose contengono 86 mg di alcol. Di conseguenza,la somministrazione concomitante di Norvir e disulfiram o di farmaci in grado di causare reazioni simili al disulfiram (ad esempio, il metronidazolo) deve essere evitata. Inoltre, la presenza di etanolo deve essere presa in considerazione anche in caso di gravidanza, allattamento, età pediatrica e ingruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti consottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano farmaci già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir).Interazioni con altri medicinaliRitonavir al dosaggio di farmaco antiretroviraleNel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazioni le seguenti Avvertenze e Precauzioni. Non si può suppore che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico pari a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico Inibitore della Proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’Inibitore della Proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.Inibitori della PDE5: Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil, tadalafil o vardenafil ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di aventi avversi come ipotensione ed erezione prolungata.Inibitori della HMG-CoA- Riduttasi: Gli inibitori della HMG-CoA-riduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina è sconsigliato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Qualora ritonavir debba essere sia utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A, si deve prestare molta cautela e di deve considerare una riduzione del dosaggio. Sebbene l’eliminazione i rosuvastatina n n dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina . Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir a dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir.Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -Reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina.Digossina: Si deve prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che ci si attende che la co-somministrazione di ritonavir e digossina aumenti i livelli di digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo.Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, il dosaggio della digossina dovrebbe essere ridotto della metà rispetto a quello normalmente indicato per il paziente; inoltre il paziente stesso deve essere sottoposto ad controllo più ravvicinato e scrupoloso del normale per numerose settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina dovrebbe essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossinemia devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti di dose se resi necessari dal quadro clinico, elettrocardiografico e dai dosaggi della digossinemia.Etinil-estradiolo: Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.Glicocorticoidi: L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 è sconsigliato a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui lasindrome di Cushing e la soppressione surrnalica.Trazodone: Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 e ci si attende che la cosomministrazione con ritonavir aumenti i livelli di trazodone. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani si sono osservati vari effetti indesiderati come la nausea, il senso di barcollamento e di instabilità, l’ipotensione e la sincope.Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocineticoI profili di interazione degli inibitori della Proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli Inibitori della Proteasi. Si consiglia di fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico Inibitore della Proteasi utilizzato. Saquinavir: Non si devono utilizzare dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di effetti indesiderati. La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi effetti indesiderati, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazientiaffetti da epatopatia pre-esistente.Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre farmaci vengono assunti insieme.Tipranavir: somministrato in associazione a 200 mg di ritonavir è stato associato ad episodi di epatite clinicamente manifesta ed a scompenso epatico, alcuni casi dei quali fatali. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessaro un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della combinazione.Fosamprenavir: La somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della combinazione ed è pertanto sconsigliato. Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato.Solo quando atazanavir con ritonavir è co-somministrato con efavirenz, un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Per ulteriori dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz.

Adverse Reactions
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

Manufacturer
Abbott Laboratories Limited

Updated
03 November 2009