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Glivec 100 mg Filmtabletten
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Drug Class Description
Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor
Generic Name
Imatinib (als Mesilat)
Drug Description
Filmtabletten Dunkelgelbe bis braun-orange runde Filmtablette, gekennzeichnet mit „NVR“ auf der einen und „SA“ auf der anderen Seite. Auf der mit „SA“ gekennzeichneten Seite befindet sich zusätzlich ein Bruchkerbe.
Presentation
Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat)
Indications
Glivec ist zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (CML) angezeigt, für die eine Knochenmarktransplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird. Glivec ist auch zur Behandlung von Patienten mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise angezeigt. Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht. Weiterhin ist Glivec zur Behandlung Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen angezeigt. Bei erwachsenen Patienten basiert die Wirksamkeit von Glivec auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben bei CML und den objektiven Ansprechraten bei GIST. Die Erfahrung mit der Anwendung von Glivec bei Kindern mit CML ist sehr begrenzt. Es liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei einer der beiden Erkrankungen belegen.
Adult Dosage
Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit CML oder GIST vorgenommen werden. Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen (nicht teilbare) Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung. Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Mineralwasser oder Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100 mg-Tablette und 200 ml für eine 400 mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden. Die Suspension soll unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden. Dosierung bei CML Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der chronischen Phase der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten > 100 x 109/l. Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der akzelerierten Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten = 15%, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten = 30% im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut = 20%, Thrombozyten < 100 x 109/l unabhängig von der Therapie. Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der Blastenkrise 600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als = 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie. Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Glivec bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht. Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt. Dosierung bei GIST Die empfohlene Dosierung von Glivec bei Patienten mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag. Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt einer Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1). Es sind zurzeit keine Daten verfügbar, die eine spezielle Dosierungsempfehlung bei GIST-Patienten mit vorhergehender gastrointestinaler Resektion unterstützen. Die Mehrzahl der Patienten (98%) in der klinischen Studie hatte eine vorhergehende Resektion. Bei allen Patienten in der Studie lagen mindestens zwei Wochen zwischen der Resektion und der ersten Glivec-Gabe; es können jedoch keine zusätzlichen Empfehlungen auf Grund dieser Studie gegeben werden. Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Glivec bis zur Progression der Erkrankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (7 Tage bis 13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer Remission wurde nicht untersucht. Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen bei CML- und GIST-Patienten Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden. Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das dreifache oder wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das fünffache überschreiten, muss Glivec solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5fache der laborspezifischen oberen Normwerte zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Glivec mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg und bei Kindern von 260 auf 200 mg/m2/Tag bzw. von 340 auf 260 mg/m2/Tag reduziert werden. Hämatologische Nebenwirkungen Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen: Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie CML in der chronischen Phase und GIST (Startdosis 400 mg1) Absolute Zahl der neutrophilen Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten < 50 x 109/l 1. Stop der Behandlung mit Glivec bis ANC = 1,5 x 109/l und Thrombozyten = 75 x 109/l 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit Glivec in der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem Auftreten der schweren Nebenwirkung). 3. Bei Wiederauftreten von ANC < 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 300 mg2 Glivec wieder aufnehmen. CML in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise (Startdosis 600 mg3) 4 ANC < 0,5 x 109/l und / oder Thrombozyten < 10 x 109/l 1. Überprüfung, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarksaspiration oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, Reduktion der Glivec Dosis auf 400 mg1 . 3. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen weitere Dosisreduktion auf 300 mg2 . 4. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie die Behandlung mit Glivec so lange unterbrechen, bis ANC = 1 x 109/l und Thrombozyten = 20 x 109/l, und dann die Behandlung mit 300 mg2 wieder aufnehmen. 1 bzw. 260 mg/m2 bei Kindern 2 bzw. 200 mg/m2 bei Kindern 3 bzw. 340 mg/m2 bei Kindern 4 Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung Leberinsuffizienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn bei dem Patienten eine nicht akzeptable Toxizität auftritt. Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest Leicht Gesamtbilirubin = 1,5 ULN ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn Gesamtbilirubin > ULN ist) Mäßig Gesamtbilirubin > 1,5–3,0 ULN ASAT: beliebig Schwer Gesamtbilirubin > 3–10 ULN ASAT: beliebig ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal) ASAT: Aspartataminotransferase Niereninsuffizienz: Mit Glivec wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (Patienten mit Serumkreatininspiegeln oberhalb des zweifachen Normwertes waren von den Studien ausgeschlossen). Imatinib und seine Metaboliten werden nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden. Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, ist eine Abnahme der totalen Clearance bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht zu erwarten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch Vorsicht geboten.
Child Dosage
Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m2). Für Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML werden tägliche Dosen von 260 mg/m2 bzw. 340 mg/m2 empfohlen. Jedoch soll die tägliche Gesamtdosis bei Kindern nicht die entsprechenden Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen überschreiten. Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen – eine morgens und eine abends – gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten. Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern unter 3 Jahren liegen nicht vor. Behandlung von Kindern: Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Glivec bei Kindern unter 3 Jahren vor. Die Erfahrung mit Glivec bei Kindern mit CML ist auf 14 Patienten mit CML in der chronischen Phase und 4 Patienten mit CML in der Blastenkrise begrenzt. Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit GIST vor.
Elderly Dosage
Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Patienten nicht im Einzelnen untersucht. Bei Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik in klinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älter waren. Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.
Contra Indications
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.
Special Precautions
Wenn Glivec gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Glivec wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können. Bei etwa 1 bis 2% der Patienten wurde nach Einnahme von Glivec über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen eine geeignete unterstützenden Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt. In der klinischen GIST-Studie wurden sowohl gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Nebenwirkungen). Ausgehend von den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z.B. Tumorgröße, Tumorlokalisation, Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der beiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlung von Blutungen angewendet werden. Laboruntersuchungen Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Glivec regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Glivec können eine Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in DosierungAbschnitt, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ empfohlen kann die Behandlung mit Glivec unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden. Glivec und seine Metaboliten werden nicht in signifikantem Ausmaß durch die Nieren ausgeschieden (13%). Die altersbedingte Abnahme der Kreatinin-Clearance hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glivec.
Interactions
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können: Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Glivec mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie. Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können: Substanzen, welche die Cytochrom CYP3A4-Aktivität induzieren, können den Metabolismus von Imatinib erhöhen und die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern. Komedikationen, die CYP3A4 induzieren (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), können die Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin, gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Glivec, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-8) um mindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden. Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5fach, ein Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von Glivec mit CYP3A4Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cyclosporin oder Pimozid) muss daher mit Vorsicht erfolgen. Glivec kann die Plasmakonzentration von andern Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z.B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA Reduktase Inhibitoren wie die Statine etc.). Da Warfarin durch CYP2C9 metabolisiert wird, sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder Standardheparin erhalten. In vitro inhibiert Glivec die Aktivität des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von CYP2D6 ist daher möglicherweise bei gleichzeitiger Gabe von Glivec erhöht. Es wurden jedoch keine speziellen Studien durchgeführt und Vorsicht ist geboten. In vitro inhibiert Glivec die O-Glukuronidierung von Paracetamol (Ki-Wert: 58,5 micromol/l im therapeutischen Bereich). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und Paracetamol gleichzeitig gegeben werden, besonders bei hohen Dosen von Paracetamol. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. Glivec darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Imatinib in die Muttermilch übertritt. Bei Tieren wurden Imatinib und/oder seine Metaboliten in deutlichem Umfang mit der Milch ausgeschieden; daher dürfen Frauen unter einer Behandlung mit Glivec ihre Kinder nicht stillen.
Adverse Reactions
Patienten im fortgeschrittenen Stadium der CML oder mit malignem GIST können zahlreiche und teilweise überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignisse wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren. In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter Nebenwirkungen bei 2% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der späten chronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferon beobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund von Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen unterbrochen. Die Nebenwirkungen waren bei CML- und GIST-Patienten mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppression trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grunderkrankung zurückzuführen. In der klinischen Studie zu GIST wiesen 7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren können auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und Tumorblutungen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen.Die am häufigsten berichteten Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen (= 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung. Oberflächenödemewurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der Glivec-Dosis beherrscht werden. Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff „Flüssigkeitsretention“ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes Absetzen von Glivec und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern. Nebenwirkungen Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig: (>1/10); häufig: (>1/100, =1/10); gelegentlich: (>1/1.000, =1/100), selten (<1/1.000) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Infektionen und Infestationserkrankungen Sepsis, Pneumonie, Herpes simplex, Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis Störungen des Blut- und Lymphsystems Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie Fiebrige Neutropenie Panzytopenie, Knochenmarkdepression Stoffwechselund Ernährungsstörungen Anorexie Dehydration, Hyperurikämie, Hypokaliämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Gicht, Hypophosphatämie Hyperkaliämie, Hyponatriämie Psychische Störungen Depression, Beklemmungen, verminderte Libido Verwirrung Störungen des Nervensystems Kopfschmerzen Benommenheit, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Schlaflosigkeit Zerebrale Blutungen, Synkope, periphere Neuropathie, Hypästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche Zerebrales Ödem, erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen Augenleiden Konjunktivitis, vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen Augenreizung, Bindehautblutung, trockene Augen, Augenhöhlenödem Makulaödem, Papillenödem, Retinablutungen, Glaskörperhämorrhagie, Glaukom FunktionsstöSchwindel, rungen des Ohrs Tinnitus und des InnenohrsFunktionsstörungen des Herzens Herzinsuffizienz, Lungenödem, Tachykardie Perikarderguss, Perikarditis, Herztamponade Funktionsstörungen der Gefäße Hämatom, Hypertonie, Hypotonie, Erröten, peripheres Kältegefühl Thrombose, Embolie Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Epistaxis, Dyspnoe Pleuraerguss, Husten, Rachen-und Kehlkopfschmerzen Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie Gastrointestinale Beschwerden Übelkeit, Erbrechen, Geblähter Bauch, Flatulenz, Ver-Blutungen im Gastrointestinal-Kolitis, Ileus, Darmobstruktion, Durchfall, Dyspepsie, Abdominalschmerzen stopfung, Magen-und Speiseröhrenreflux, Mundulzera trakt, Meläna, Aszites, Magengeschwür, Gastritis, Aufstoßen, Pankreatitis Mundtrockenheit Funktionsstörungen der Leber und der Galle Erhöhte Leberenzyme Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie Leberversagen Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes Periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag Gesichtsödem, Augenlidödem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Brüchigwerden der Nägel, Photoempfindlichkeit, Purpura, Hypotrichose, Angioödem, bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom) Cheilitis, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis und bullöser Hautausschlag Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Schmerzen der Skelettmuskulatur einschließlich Arthralgie Anschwellen der Gelenke Ischiasbeschwerden, Gelenk- und Muskelsteifigkeit Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und Erkrankungen der Brust Gynäkomastie, Brustvergrößerung, Skrotumödem, Menorrhagie, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme, Ermüdung Fieberzustand, Schwäche, Schüttelfrost Unpässlichkeit, Blutung Generalisierte Ödeme des Unterhautgewebes (Anasarka), Tumorhämorrhagie, Tumornekrose Untersuchungen Gewichtszunahme Erhöhte Werte für alkalische Phosphatase, Kreatinin, Kreatinphosphokinase und Laktatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust Veränderungen der Laborwerte Blutbild Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von = 750 mg (Phase I- Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenien (Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4-bis 6-mal höher (59–64% und 44–63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (15% Neutrozytopenie und 8,5% Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l) bei 3% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2–3 bzw. 3–4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Patienten mit GIST wurde in 5,4% bzw. 0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil. Biochemie Bei CML-Patienten traten gelegentlich deutliche Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubin auf (< 3% der Patienten). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5% der CML-Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3% der Fälle auf. Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einige dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol eingenommen hatte.
Manufacturer
Novartis |
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