Drug Description
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).

Presentation
GélulePoudre blanche à jaune dans une gélule opaque jaune clair à jaune orangé, portant l’inscription« NVR SH »

Indications
Glivec est indiqué dans le traitement :des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.des patients adultes atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα.L’effet de Glivec sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.Glivec est également indiqué dans le traitementdes patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques.des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier- Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical.Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST et les DFSP. L’expérience avec Glivec chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée. A l’exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n’existe pas d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies

Adult Dosage
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d’irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir. Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dilué dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.Posologie dans la LMC chez l’adulte :Patients en phase chronique de LMC : la posologie recommandée est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l’ensemble des critères suivants : blastes < 15% dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20%, plaquettes > 100 x 109/l.Patients en phase accélérée : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d’un des critères suivants : blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/l indépendamment du traitement. Patients en crise blastique : la posologie recommandée est de 600 mg/j. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique complète n’a pas été étudié.En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.Posologie dans la LMC chez l’enfantChez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d’enfants. On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans. L’augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu’à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l’enfant en l’absence d’effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n’importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d’effets indésirables à des doses plus élevées.Posologie dans les LAL Ph+La posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour chez les patients atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s’est montré efficace et sûre lorsqu’il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d’induction, de consolidation et d’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée de traitement par Glivec peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés de Glivec ont fourni de meilleurs résultats.Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Glivec à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.Posologie dans les SMD/SMPLa posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour chez les patients atteints de SMD/SMP. La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. A la date de l’analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).Posologie dans les SHE/LCELa dose recommandée de Glivec est de 100 mg/jour chez les patients atteints de SHE/LCE. Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.Posologie dans les GISTPatients atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie recommandée est de 400 mg/j.Les données concernant l’effet de l’augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu’ils sont traités à la plus faible dose sont limitées. Il n’y a pas actuellement de données disponibles permettant de recommander une dose spécifique en fonction de la résection gastro-intestinale antérieure chez des patients atteints de GIST. La majorité des patients (98%) inclus dans l’étude clinique avaient eu une résection auparavant.Pour tous les patients de l’étude, la première administration de Glivec a eu lieu au moins deux semaines après la résection ; toutefois on ne peut pas faire d’autre recommandation supplémentaire sur la base de cette étude.Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, letraitement par Glivec a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. A la date de l’analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse n’a pas été étudié.Posologie dans le DFSPLa posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour chez les patients atteints de DFSP. Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirablesEffets indésirables extra-hématologiquesEn cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, Glivec doit être interrompu jusqu’à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Letraitement peut alors être repris à dose réduite chez l’adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.Effets indésirables hématologiquesEn cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :SHE/LCE (dose initiale de 100 mg)PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.2. Reprendre le traitement par Glivec à ladose antérieure (c’est à dire avant l’effetindésirable sévère).LMC en phasechronique, SMD/SMPet GIST (dose initiale400 mg)SHE/LCE (à la dose de 400 mg)PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.2. Reprendre le traitement par Glivec à ladose antérieure (c’est à dire avant l’effetindésirable sévère).3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéterl'étape 1 puis reprendre Glivec à la dosede 300 mg.LMC en phasechronique en pédiatrie(à la dose de 340 mg/m2)PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/11. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.2. Reprendre le traitement par Glivec à ladose antérieure (c’est à dire avant l’effetindésirable sévère).3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéterl'étape 1 puis reprendre Glivec à la dosede 260 mg/m2.LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+(dose initiale 600 mg)aPN < 0,5 x 109/let/ou plaquettes < 10 x 109/l1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsiemédullaire).2. Si la cytopénie n'est pas imputable à laleucémie, diminuer la dose de Glivec à400 mg.3. Si la cytopénie persiste pendant2 semaines, diminuer encore la dose à300 mg.4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputableà la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ceque PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie(à la dose de 340 mg/m2)aPN < 0,5 x 109/let/ou plaquettes < 10 x 109/l1. Vérifier si la cytopénie est imputable à laleucémie (ponction ou biopsie médullaire).2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à260 mg/m2.3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2.4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputableà la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis eprendre le traitement à 200 mg/m2.DFSP (à la dose de 800 mg)PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l1. Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l.2. Reprendre le traitement par Glivec à ladose de 600 mg.3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/let/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéterl'étape 1 puis reprendre Glivec à la doseréduite de 400 mg.Enfant : Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans. L’utilisation chez l’enfant atteint de LAL Ph+ est limitée, et l’utilisation chez l’enfant atteint de SMD/SMP et de DFSP est très limitée. Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant et l’adolescent atteints de GIST et deSHE/LCE.Insuffisance hépatique : L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée.Classification des altérations hépatiques :Altération de la fonction hépatiqueTests de la fonction hépatiqueLégereAugmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSNASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubinetotale est > LSN)ModéréeAugmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et< 3,0 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeurImportanteAugmentation de la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et< 10 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeurLSN : Limite supérieure de la normale du laboratoireASAT : aspartate aminotransféraseInsuffisance rénale : L’imatinib n’étant pas excrété par le rein de façon significative, une diminution de la clairance de l’imatinib libre n’est pas attendue chez les patients ayant une insuffisance rénale.Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 20-59 ml/min) la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Bien que l’information disponible soit très limitée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine = < 20 ml/min) et chez les patients dialysés, le traitement pourra aussi être initié à la même dose de 400 mg. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée ou augmentée en l’absence d’efficacité.Patients âgés : la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise pour ces patients.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

Special Precautions
Lorsque Glivec est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles.L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple:dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l’exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’imatinibavec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine. Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées. Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise enévidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique.Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oeème, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.Les patients présentant des pathologies cardiaques ou des facteurs de risque de survenue d’insuffisance cardiaque devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque doit faire l’objet d’une évaluation et êtretraités.Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche ont été rapportés lors de l’instauration d’un traitement par Glivec. Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l’imatinib devra être envisagé chez les patients attteints de SHE/LCE avant l’instauration du traitement. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élévés d’éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un des ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être envisagée lors de l’instauration du traitement.Dans l’étude clinique menée dans les GIST, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées. Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies.Puisqu’une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l’évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.Analyses biologiquesDes numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose rédui.La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l’objet d’une surveillance régulière.Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée.

Interactions
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’imatinib Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple :kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine) pourraient diminuer le métabolisme d’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib. Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l’ASC (Airesous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’imatinibLes substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 pourraient augmenter le métabolisme de l’imatinib et diminuer ses concentrations plasmatiques. Les traitements concomitants induisant le CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient donc réduire significativement l’exposition systémique au Glivec, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une diminution de Cmax et de l’ASC(0-24) d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbamazépine et la phénytoïne. L’ASC plasmatique de l’imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec :L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. Glivec doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’index thérapeutique estétroit (par exemple : ciclosporine ou pimozide). Par ailleurs, Glivec peut augmenter la concentration plasmatique d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines, etc.).La warfarine étant métabolisée par le CYP2C9, les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparine standard ou de bas poids moléculaire.In vitro, Glivec inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentationapproximativement de 23% du Cmax et de l’ASC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d’adapter les doses lorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.In vitro, Glivec inhibe l’O-glycuroconjugaison du paracétamol (Ki = 58,5 μmol/l aux doses thérapeutiques).La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de Glivec et de paracétamol, en particulier, avec de fortes doses de paracétamol.Des cas cliniques d’hupothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée. Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérience clinique de l’administration concomitante de Glivec avec une chimiothérapie, cependant les interactions médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté q’une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée. Ainsi, l’administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.

Adverse Reactions
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l’évaluation du lien entre l’administration de Glivec et la survenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à lamaladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets ndésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l’interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique GIST, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intratumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée.Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l’interruption temporaire du Glivec et par l’utilisation de diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l’enfant n’ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.Les effets indésirablesLes effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous : ils sont classés par organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100,≤1/10), peu fréquent (>1/1 000, ≤1/100), rare ≤1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.Les effets indésirables et leurs fréquences présentés dans le tableau 1 sont issus des principales étudesEffets indésirables survenus lors des études cliniques d’enregistrement.InvestigationsTrès fréquent: Prise de poidsFréquent: Perte de poidsPeu fréquent: Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalinesRare: Augmentation de l’amylasémieAffections cardiaquesPeu fréquent: Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive1, oedème pulmonaireRare: Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardiqueAffections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquent: Neutropénie, thrombopénie, anémieFréquent: Pancytopénie, neutropénie fébrilePeu fréquent: Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie, lymphadénopathieRare: Anémie hémolytiqueAffections du système nerveuxTrès fréquent: Céphalées 2Fréquent: Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésiePeu fréquent: Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébraleRare: Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optiqueAffections oculairesFréquent: Oedème des paupières, secretions lacrymales augmentées, hémorrhagie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision troublePeu fréquent: Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorrhagie sclérale, hémorrhagie rétinienne, blépharite, oedème maculaireRare: Cataracte, glaucome, oedème papillaireAffections de l’oreille et du labyrinthePeu fréquent: Vertiges, acouphènes, perte auditiveAffections respiratoires, thoraciques et médisatinalesFréquent: Dyspnée, epistaxis, touxPeu fréquent: Epanchement pleural3, douleur pharyngolaryngée, pharyngiteRare: Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie pulmonaireAffections gastro-intestinalesTrès fréquent: Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale4Fréquent: Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastritePeu fréquent: Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale5, eructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatiteRare: Colite, ileus, affection abdominale inflammatoireAffections du rein et des voies urinairesPeu fréquent: Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurieAffections de la peau et du tissu sous-cutanéTrès fréquent: Oedème périorbitaire, dermatite/eczéma/rashFréquent: Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilitéPeu fréquent: Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, eruption bulleuseRare: Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-JohnsonAffections musculosqelettiques et systémiquesTrès fréquent: Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses6Fréquent: Gonflement des articulationsFréquent: Raideur articulaire et musculaireRare: Faiblesse musculaire, arthriteTroubles du métabolisme et de la nutritionFréquent: AnorexiePeu fréquent: Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémieRare: Hyperkaliémie, hypomagnésémieInfections et infestationsPeu fréquent: Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie7, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, influenza, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémieRare: Infection fongiqueAffections vasculaires8Fréquent: Bouffées vasomotrices, hémorragiePeu fréquent: Hypertension, hématome, extrémités froides, hypotension, syndrome de RaynaudTroubles généraux et anomalies au site d’administrationTrès fréquent: Rétention hydrique et oedème, fatigueFréquent: Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigiditéPeu fréquent: Douleur thoracique, malaiseAffections hépatobiliairesFréquent: Elévation des enzymes hépatiquesPeu fréquent: Hyperbilirubinémie, hepatite, ictèreRare: Insuffisance hépatique9, nécrose hépatiqueAffections des organes de reproduction et du seinPeu fréquent: Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irregulière,troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins, oedème du scrotumAffections psychiatriquesFréquent: InsomniePeu fréquent: Depression, diminution de libido, anxiétéRare: Confusion1 Sur une base « patient- année », les effets cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.2 Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.3 L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.4+5 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquement observées chez les patients atteints de GIST.6 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.7 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.8 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les pateinst atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).9 Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation de Glivec. Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d’accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’indications thérapeutiques non enregistrées. Comme ces effets sont issus d’une population dont la taille n’est pas déterminée, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir la relation de causalité avec l’exposition à l’imatinib.Effets indésirables des rapports établis après commercialisationTumeurs bénignes, malignes et non précisées (comprenant kystes et polypes)Indéterminée: Hémorragie tumorale, nécrose tumoraleAffections du système immunitaireIndéterminée: Choc anaphylactiqueAffections cardiquesIndéterminée: Péricardite, tamponnadeAffections du système nerveuxIndéterminée: Oedème cérébralAffections oculairesIndéterminée: Hémorragie du corps vitréAffections respiratoires, thoraciques, et médiastinalesIndéterminée: Insuffisance respiratoire aiguë1, maladie pulmonaire interstitielleAffections gastro-intestinalesIndéterminée: Ileus/ obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale, diverticuliteAffections de la peau et du tissu sous-cutanéIndéterminée: Kératose lichenoïde, lichen planIndéterminée: Nécrolyse épidermique toxiqueAffections musculosqelettiques et systémiquesIndéterminée: Nécrose avasculaire/nécrose de la hancheAffections vasculairesIndéterminée: Thrombose/embolie1 des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères avec d’autres troubles cliniques concomitants sévères.Anomalies biologiques :Paramètres hématologiquesDans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes < 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.Chez les patients atteints de GIST, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.Paramètres biochimiquesDes augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le raitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l’issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Manufacturer
Novartis Europharm Ltd

Updated
21 September 2009