Drug Description
Chaque comprimé dispersible contient 125 mg de déférasirox.

Presentation
Comprimé dispersibleComprimé blanc cassé, rond, plat, avec des bords biseautés, gravé (NVR sur une face et J 125 sur l’autre).

Indications
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :- les patients présentant d’autres anémies,- les patients âgés de 2 à 5 ans,- les patients présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire des transfusions sanguines peu fréquentes (<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).

Adult Dosage
Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer post transfusionnelle. Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (soit 100 ml/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 μg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé le plus proche.Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d’éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.Dose initiale :La dose journalière initiale recommandée d’EXJADE est de 20 mg/kg de poids corporel.Une dose initiale journalière de 30 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).Une dose initiale journalière de 10 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue.Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine, une dose initiale d’EXJADE qui est numériquement la moitié de celle de la déféroxamine pourra être envisagée (par exemple le traitement d’un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourra être substitué par une dose initiale d’EXJADE de 20 mg/kg/j). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de 20 mg/kg/j, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’a pas été obtenue.Dose d’entretien :Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d’ajuster la dose d’EXJADE si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les ajustements de la dose doivent être réalisées par paliers de 5 à 10 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer). Les doses supérieures à 30 mg/kg/jour ne sont pas recommandées car l’expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/l, l’interruption du traitement doit être envisagée.Mode d’emploi :EXJADE doit être pris une fois par jour, à jeun, au moins 30 minutes avant de prendre un repas, de préférence à la même heure tous les jours (voir rubriques 4.5 et 5.2). Les comprimés doivent être complètement dissous en les mélangeant dans un verre d’eau, de jus d’orange ou de jus de pomme (100 ml à 200 ml) jusqu’à l’obtention d’une suspension fine. Après avoir bu la suspension, toute quantité restante doit être remise en suspension avec un peu d’eau ou de jus de fruit puis avalée. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni avalés tels que.Sujets âgés :Les recommandations sur la posologie sont les mêmes que celles décrites ci-dessus.Enfants (âgés de 2 à 17 ans) :Les recommandations sur la posologie chez l’enfant sont les mêmes que chez l’adulte. L’évolution du poids au cours du temps chez l’enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose. Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, l’exposition est plus faible que chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.Patients avec insuffisance rénale :EXJADE n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/minPatients avec insuffisance hépatique :EXJADE n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique et doit être utilisé avec précautions chez ces patients. Les recommandations sur la posologie chez ces patients sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. La fonction hépatique devra être contrôlée avant traitement puis tous les mois chez tous les patients.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été étudiée.Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min.

Special Precautions
Fonction rénale :EXJADE a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge.Au cours des essais cliniques, des augmentations de plus de 33% de la créatininémie, obtenues au moins à deux occasions successives, parfois au dessus de la limite supérieure de la normale, ont été observées chez 36% des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33% est observé sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l’augmentation de la créatininémie n’a pas toujours répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE.Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées. Il faut donc particulièrement faire attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de fortes doses d’EXJADE et/ou de faibles quantités de transfusions (<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires ou <2 unités/mois pour un adulte).Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement. La créatininémie et la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la formule MDRD chez l’adulte et la formule de Schwartz chez l’enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être contrôlés chaque semaine le premier mois après initiation ou modification du traitement avec EXJADE, puis chaque mois. Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de complications. Une attention particuliére devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante.Chez les patients adultes, la dose journalière peut être diminuée de 10 mg/kg s’il est observé une augmentation de la créatininémie supérieure à 33% de la valeur moyenne des mesures effectuées avant traitement à deux visites successives et une diminution de la clairance de la créatinine estimée en dessous de la limite inférieure de la normale (<90 ml/min) qui ne peut être attribuée à toutes autres causes (voir rubrique 4.2). Chez les patients pédiatriques, la dose peut être diminuée de 10 mg/kg si la clairance de la créatinine estimée diminue en dessous de la limite inférieure de la normale (<90 ml/min) et/ou les taux de la créatininémie augmentent au delà de la limite supérieure de la normale en fonction de l’âge, à deux visites successives.Après une réduction de la dose, chez les patients adultes et enfants, le traitement devra être interrompu s’il est observé une augmentation de la créatininémie supérieure à 33% et/ou la clairance de la créatinine estimée chute en dessous de la limite inférieure de la normale. Le traitement peut être repris en fonction de la situation clinique individuelle.Une attention particulière devra aussi être portée au contrôle de la créatininémie chez des patients qui reçoivent un traitement concomitant qui diminue la fonction rénale.La protéinurie devra être mesurée chaque mois. Des marqueurs complémentaires de la fonction tubulaire rénale pourront aussi être mesurés si nécessaire (pour surveiller par exemple, la glycosuri des patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l’urémie, la phosphaturie, l’aminoacidurie). Une réduction de dose ou une interruption du traitement pourra être envisagée si des anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale persistent et/ou si cela est indiqué cliniquement.Si malgré la réduction de dose ou l’interruption du traitement, la créatininémie reste significativement élevée et une anomalie persiste aussi sur d’autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie, syndrome de Fanconi), le patient devra être adressé à un néphrologue et des explorations supplémentaires spécifiques (telles que la biopsie rénale) pourront être envisagées.Fonction hépatique :Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par EXJADE. Depuis la commercialisation d’EXJADE, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par EXJADE. Dans la plupart des cas, les patients présentaient des comorbidités significatives, dont une cirrhose hépatique et une défaillance multiviscérale. Le rôle d’EXJADE en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu.Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1er mois puis une fois par mois. En cas d’élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à d’autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l’origine des anomalies biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose.EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car cela n’a pas été étudié chez ces patients. Le traitement a été initié uniquement chez des patients avec une valeur de base des transaminases hépatiques jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale.Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients traités par EXJADE, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à tous signes et symptômes d’ulcérations et d’hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par EXJADE. Il convient d’instaurer rapidement une prise en charge des patients en cas de suspiscion d’un événement indésirable gastro-intestinal grave. La prudence est requise chez les patients qui reçoivent EXJADE en association à des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, tels que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux ainsi que chez les patients recevant des anticoagulants.Des rashs cutanés peuvent apparaître au cours du traitement par EXJADE. Dans la plupart des cas, ces rashs disparaissent spontanément. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association avec une corticothérapie de courte durée par voie orale.Des cas de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème) ont été rapportés chez des patients traités par EXJADE, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Si de telles réactions surviennent, EXJADE doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée.Des troubles de l’audition (diminution de l’audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été rapportés. Un test de l’audition et un examen ophtalmologique (avec examen du fond d’oeil) sont recommandés avant de débuter un traitement par EXJADE, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou une interruption du traitement peut être envisagée.Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie ou une aggravation des cytopénies ont été rapportés chez des patients traités par EXJADE après sa commercialisation. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou aggravant d’EXJADE ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au traitement. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/l, l’interruption du traitement doit être envisagée.L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement. Ces résultats doivent être rapportés dans le carnet patient fourni.Dans les études cliniques à 1 an, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par EXJADE n’ont pas été altérés. Toutefois, par mesure de prudence, dans le cadre de la prise en charge d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel, la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés à intervalles réguliers (tous les 12 mois).Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au cours des traitements à long terme par EXJADE.Les comprimés contiennent du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).L’utilisation concomitante de déférasirox avec des préparations antiacides contenant de l’aluminium n’est pas recommandée. La prudence est recommandée lorsque le déférasirox est associé à des inducteurs puissants de l’UDP-glucuronyl transférase (UGT) ou du CYP2C8.

Interactions
L’administration d’EXJADE associée à des antiacides contenant de l’aluminium n’a pas été étudiée. Même si le déférasirox a une plus faible affinité pour l’aluminium que pour le fer, il n’est pas recommandé de prendre des comprimés d’EXJADE avec des antiacides contenant de l’aluminium.La biodisponibilité du déférasirox était augmentée dans des proportions variables lors de la prise pendant les repas. EXJADE doit donc être pris à jeun au moins 30 minutes avant la prise d’un repas, de préférence à la même heure tous les jours.Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude menée sur des volontaires sains, l’administration concomitante d’EXJADE (dose unique de 30 mg/kg) avec un inducteur puissant de l’UGT la rifampicine, (doses répétées de 600 mg/jour) a entraîné une diminution de l’exposition au déférasirox de 44% (90% IC : 37% - 51%). Par conséquent, l’administration concomitante d’EXJADE avec des inducteurs puissants de l’UGT (tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phenobarbital, ritonavir) peut entraîner une diminution de l’efficacité d’EXJADE . La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après tout traitement associé, la dose d’EXJADE doit être adaptée si nécessaire.Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante d’EXJADE et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de l’exposition au midazolam de 17% (90% CI : 8%-26%). En clinique, cet effet peut être plus prononcé. Par conséquent, en raison d’unediminution possible de l’efficacité, la prudence est requise lors d’une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).La tolérance de l’association d’EXJADE avec d’autres traitements chélateurs du fer n’a pas été établie. Il ne doit donc pas être associé à d’autres traitements chélateurs du fer.Aucune interaction n’a été observée entre EXJADE et la digoxine chez le volontaire sain.Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox, inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour), avec le répaglinide, un susbtrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’AUC du répaglinide d’environ 2,3 fois (IC 90% CI [2,03-2,63]) et son Cmax d’environ 1,6 fois (IC 90% CI [1,42-1,84]). Etant donné que l’interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n’a pas été étudiée, l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l’état clinique et de la glycémie doit être réalisée.Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tel que le paclitaxel ne peut être exclue.L’administration concomitante d’EXJADE avec de la vitamine C n’a pas formellement été étudiée. Des doses de vitamine C allant jusqu’à 200 mg par jour n’ont pas été associées à des effets indésirables.L’administration concomitante d’EXJADE avec des substances connues pour leur potentiel ulcérogène tels que les AINS (y compris l’acide salicylique à forte dose), les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante d’EXJADE avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le déférasirox est utilisé avec ces substances.

Adverse Reactions
Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, cela s’est traduit par une hépatite sans signe clinique, résolue à l’interruption du traitement. Des doses uniques à 80 mg/kg chez des patients thalassémiques avec une surcharge en fer ont entraîné des nausées et des diarrhées légères.

Manufacturer
Novartis Europharm Ltd

Updated
21 September 2009