Drug Description
Ogni compressa dispersibile contiene 125 mg di deferasirox.Questo medicinale contiene lattosio.

Presentation
Compressa dispersibileCompresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 125 sull’altro.

Indications
EXJADE è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni.EXJADE è anche indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti:- in pazienti con altre anemie,- in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni,- in pazienti con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati).

Adult Dosage
Il trattamento con EXJADE deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni. Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es. ferritina sierica >1.000 μg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di eliminare la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente.Dose inizialeLa dose giornaliera iniziale raccomandata di EXJADE è di 20 mg/kg di peso corporeo.Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 30 mg/kg per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa >4 unità/mese per un adulto).Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 10 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa <2 unità/mese per un adulto). Si deve controllare la risposta del paziente e se non si ottiene una sufficiente efficacia deve essere preso in considerazione un aumento della dose.Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di EXJADE che sia numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina (es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 20 mg/kg/die di EXJADE). Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 20 mg/kg di peso corporeo, si deve controllare la risposta del paziente e se non si ottiene una sufficiente efficacia deve essere preso in considerazione un aumento della dose.Dose di mantenimentoSi raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose di EXJADE, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell’andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 5 e 10 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Non sono raccomandate dosi superiori a 30 mg/kg perché vi è solo un’esperienza limitata con dosi superiori a questo livello. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 μg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento.PreparazioneEXJADE deve essere assunto una volta al giorno a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Le compresse vengono disciolte mescolandole in un bicchiere d’acqua o di succo d’arancia o di mela (100-200 ml), fino a ottenere una sospensione fine. Dopo aver ingerito la sospensione, l’eventuale residuo deve essere risospeso in una piccola quantità d’acqua o di succo e ingerito. Le compresse non devono essere masticate né ingerite intere.Pazienti anziani (≥65 anni)Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono uguali a quelle descritte in precedenza.Pazienti pediatrici (da 2 a 17 anni)Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici sono le stesse previste per i pazienti adulti. Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo. Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, l’esposizione è minore rispetto a quella degli adulti. Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.Pazienti con compromissione della funzionalità renaleEXJADE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.Pazienti con compromissione della funzionalità epaticaEXJADE non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e deve essere usato con cautela in tali pazienti. Le raccomandazioni di dosaggio iniziale per pazienti con compromissione della funzionalità epatica sono uguali a quelle sopra descritte. La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima del trattamento e quindi ogni mese.

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali combinazioni.Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.

Special Precautions
Funzione renale:EXJADE è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell’intervallo di normalità appropriato per età.Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, essa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l’uso post-marketing di EXJADE. In alcuni di questi casi post-marketing, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica in pazienti che stanno ricevendo alte dosi di EXJADE e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di globuli rossi concentrati o <2 unità/mese per un adulto).Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con EXJADE, e successivamente una volta al mese. Pazienti con disturbi renali pregressi e pazienti che assumono medicinali che deprimono la funzione renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione in pazienti che presentano diarrea o vomito.Per i pazienti adulti, la dose giornaliera può essere ridotta di 10 mg/kg se si osserva, in due visite consecutive, un aumento della creatinina sierica di >33% al di sopra della media dei valori misurati prima del trattamento ed una riduzione della clearance della creatinina stimata al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (<90 ml/min) e se ciò non è attribuibile ad altre cause. Per i pazienti pediatrici, la dose può essere ridotta di 10 mg/kg se la clearance della creatinina stimata scende al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (<90 ml/min.) e/o i livelli della creatinina sierica, in due visite consecutive, aumentano oltre il limite superiore di normalità appropriato per l’età.Se, dopo una riduzione della dose, nei pazienti adulti e pediatrici si osserva un aumento della creatinina sierica >33% al di sopra della media dei valori misurati prima del trattamento e/o la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento può essere ripreso a seconda delle circostanze cliniche individualiParticolare attenzione deve essere prestata anche al monitoraggio della creatinina sierica nei pazienti che assumono in concomitanza medicinali che deprimono la funzione renale.Devono essere eseguiti ogni mese i test della proteinuria. Se necessario, possono essere anche monitorati altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria in pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, di fosfato, di magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria). La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento possono essere considerate se ci sono anomalie nei livelli dei marker della funzione tubulare e/o se clinicamente indicato.Se, nonostante la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento, la creatinina sierica rimane significativamente elevata e se c’è anche una persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (per es. proteinuria, Sindrome di Fanconi), il paziente deve essere indirizzato ad un nefrologo, e possono essere considerati ulteriori esami specialistici (come la biopsia renale).Funzione epatica:Nei pazienti trattati con EXJADE si è osservato un innalzamento dei test di funzionalità epatica. In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di insufficienza epatica, alcuni ad esito fatale. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica riguardava pazienti con morbilità significative, inclusa preesistente cirrosi epatica. Tuttavia, non è possibile escludere il ruolo di EXJADE come fattore contribuente o aggravante.Si raccomanda di controllare transaminasi sieriche, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e poi mensilmente. Qualora vi sia un aumento persistente e progressivo dei livelli delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, EXJADE deve essere interrotto. Una volta chiarita la causa delle anomalie nei test di funzionalità epatica o dopo il ritorno ai livelli normali, può essere considerata una cauta ripresa del trattamento ad una dose inferiore, seguita da un graduale aumento della dose.EXJADE non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica in quanto non è stato studiato in tali pazienti. Il trattamento è stato avviato solo in pazienti con livelli basali di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma.Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con EXJADE, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple. Durante la terapia con EXJADE i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali e iniziare prontamente una valutazione e un trattamento concomitante se si sospetta un evento avverso grave gastrointestinale. Si deve prestare attenzione nei pazienti che assumono EXJADE in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bifosfonati orali, e nei pazienti in trattamento con anticoagulanti.Durante il trattamento con EXJADE possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l'interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione dell’eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo.Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti in trattamento con EXJADE, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere EXJADE ed istituire un intervento medico appropriato.Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (incluso la fondoscopia) prima dell'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, può essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia, o peggioramenti di queste citopenie. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa.Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia. Se la ferritina sierica scende costantemente al di sotto 500 μg/l, deve essere considerata la possibilità di un'interruzione del trattamento.I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento. I risultati devono essere anche riportati nel quaderno fornito al paziente.Negli studi clinici ad 1 anno il trattamento con EXJADE non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici trattati. Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione di pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale devono essere monitorati a intervalli regolari (ogni 12 mesi).La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con EXJADE.Le compresse contengono lattosio (1,1 mg di lattosio per ogni mg di deferasirox). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio o grave deficit di lattasi non devono assumere questo medicinale.Non è raccomandato l’uso concomitante di deferasirox con preparati antiacidi contenenti allumino. Si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato con potenti induttori dell’enzima UDP-glucuronosil transferasi (UGT), o substrati del citocromo CYP2C8

Interactions
La somministrazione concomitante di EXJADE e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l'alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’assunzione di EXJADE compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.La biodisponibilità di deferasirox è risultata aumentata in misura variabile quando l'assunzione è concomitante con il cibo. EXJADE deve essere pertanto preso a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dell'assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora.Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE (dose singola di 30 mg/kg) e rifampicina, potente induttore dell’enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di deferasirox del 44% (90% IC: 37% - 51%). Pertanto, l’uso concomitante di EXJADE con potenti induttori dell’enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’efficacia di EXJADE. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di EXJADE.In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 17% (90% IC: 8% - 26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) data la possibile riduzione della loro efficacia.Non è stata stabilita la sicurezza di EXJADE in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti.Non è stata osservata nessuna interazione tra EXJADE e digossina in volontari adulti sani.In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]). Poiché l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Un accurato monitoraggio clinico e della glicemia deve essere eseguito se l’associazione appare necessaria. Non può essere esclusa un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel.La somministrazione concomitante di EXJADE e vitamina C non è stata formalmente studiata. Dosi di vitamina C fino a 200 mg al giorno non sono state associate a conseguenze avverse.La somministrazione concomitante di EXJADE con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bifosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale.La somministrazione concomitante di EXJADE con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Uno stretto monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.

Adverse Reactions
Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico con EXJADE in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali in circa il 26% dei pazienti (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea in circa il 7% dei pazienti. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.Durante gli studi clinici in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti >33% della creatinina sierica in ≥2 determinazioni consecutive, alcune volte al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità. Essi erano dose dipendente. Circa due terzi dei pazienti che hanno mostrato un aumento della creatinina sierica sono ritornati al livello al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nei rimanenti pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o ad un’interruzione del trattamento. Infatti in alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica.In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Durante l’esperienza post-marketing, è stata riportata con EXJADE insufficienza epatica, talvolta fatale, specialmente nei pazienti con preesistente cirrosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati non comunemente nei pazienti trattati con EXJADE.Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.Tabella 1Patologie del sistema emolinfopoieticoNon nota: Pancitopenia1, trombocitopenia1Patologie del sistema nervosoComune: CefaleaNon comune: CapogiriPatologie dell’occhioNon comune: Cataratta precoce, maculopatiaPatologie dell’orecchio e del labirintoNon comune: Perdita dell'uditoPatologie respiratorie, toraciche e mediastinicheNon comune: Dolore faringolaringeoPatologie gastrointestinaliComune: Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsiaNon comune: Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastriteRaro: EsofagitePatologie renali e urinarieMolto comune: Aumento della creatinina ematicaComune: ProteinuriaNon comune: Tubulopatia renale (sindrome di Fanconi acquisita), glicosuriaNon nota: Insufficienza renale acuta1Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComune: Eruzione cutanea, pruritoNon comune: Disturbi della pigmentazioneNon nota: Vasculite leucocitoclastica1, orticaria1Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneNon comune: Piressia, edema, affaticamentoDisturbi del sistema immunitario Non nota: Reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi e angioedema)1Patologie epatobiliariComune: Aumento delle transaminasiNon comune: Epatite, colelitiasiNon nota: Insufficienza epatica1Disturbi psichiatriciNon comune:Ansia, disturbi del sonno1 Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing. Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al medicinale.

Manufacturer
Novartis Europharm Ltd

Updated
29 October 2009