Drug Description

Presentation

Indications

Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant :

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Adult Dosage

Le traitement par Vidaza doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie
La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique
La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte au cours d’un cycle donné (nadir) si les plaquettes chutent en dessous de 50,0 x 109/l et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) chute en dessous de 1 x 109/l.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).

Populations particulières
Insuffisance rénale : Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. En cas d’atteinte organique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est
recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (par exemple, niveau de base de créatinine sérique ou d’urée sanguine ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou bicarbonate sérique inférieur à 20 mmol/l) avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques et des bilans rénaux. En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/l, la dose doit être réduite de 50% lors du cycle suivant. En cas d’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la LSN, le cycle suivant doit être différé jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50% lors du cycle de traitement suivant.

Insuffisance hépatique : Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. Vidaza est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé.

Patients âgés : Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez les patients âgés. La probabilité d’une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale.

Enfants et adolescents : Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Analyses de laboratoire
Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Mode d’administration
Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

Contra Indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé.

Allaitement.

Special Precautions

Toxicité hématologique:
Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles. Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique. Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie.

Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, de rares cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/l. L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé.

Insuffisance rénale
Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par l’azacitidine en intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/l associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/l), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/l) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée.

En cas d’insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Affections cardiaque et pulmonaire
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Vidaza n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l’étude clinique pivot.

Interactions

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable.

La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable.

Aucune étude formelle d’interaction clinique médicamenteuse n’a été réalisée concernant l’azacitidine

Adverse Reactions

Des réactions indésirables jugées potentiellement ou probablement en rapport avec l’administration de Vidaza sont survenues chez 97% des patients.

Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3-4), les événements gastro-intestinaux (60,6%), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1-2), et les réactions au site d’injection (77,1% ; généralement de grade 1-2).
Les réactions indésirables graves relevées le plus fréquemment (> 2%) lors de l’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) et également signalées lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%). Les autres réactions indésirables graves signalées moins fréquemment (< 2%) ont été notamment des septicémies sur neutropénie, des pneumonies, des thrombocytopénies et des événements hémorragiques (hémorragie cérébrale, par exemple).

Le tableau ci-dessous récapitule les réactions indésirables pour lesquelles un lien de causalité avec le traitement par l’azacitidine a pu être raisonnablement établi. Les fréquences indiquées sont basées sur les observations réalisées lors de l’étude clinique pivot ou des deux études cliniques complémentaires.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 et < 1/100), rare (≥ 1/10.000 et < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Réactions hématologiques indésirables
Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques, notamment les thrombocytopénies, les neutropénies et les leucopénies, généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit. Dans la plupart des cas, les réactions hématologiques indésirables ont été prises en charge par le biais d’une surveillance régulière des numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l’administration de l’azacitidine lors du cycle suivant, à l’aide d’une prophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l’anémie ou la thrombocytopénie.

Infections
L’insuffisance médullaire peut aboutir à une neutropénie et un risque accru d’infection. Des réactions indésirables graves, telles que des septicémies sur neutropénie (0,8%) et des pneumonies (2,5%), ont été signalées chez des patients recevant de l’azacitidine. Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.

Hémorragies
Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Des réactions indésirables graves telles que des hémorragies gastro-intestinales (0,8%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5%) ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

Hypersensibilité
De graves réactions d’hypersensibilité (0,25%) ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Réactions indésirables cutanées et du tissu sous-cutané
En majorité, les réactions cutanées et sous-cutanées indésirables concernent le site d’injection. Aucune de ces réactions indésirables n’a nécessité d’interrompre provisoirement ou définitivement le traitement par l’azacitidine ou de réduire la dose d’azacitidine lors de l’étude pivot. Les réactions indésirables sont survenues majoritairement au cours des 2 premiers cycles et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants. Les réactions sous-cutanées indésirables telles que éruption/inflammation/prurit au site d’injection, éruption cutanée, érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques, des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment.

Réactions indésirables gastro-intestinales
Les réactions gastro-intestinales indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l’azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces réactions indésirables ont été prises en charge à l’aide d’un traitement symptomatique par des anti-émétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou émollients fécaux pour la constipation.

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