Drug Description

Presentation

Indications

Vidaza è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche con:

• sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS),
• leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo,
• leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Adult Dosage

Il trattamento con Vidaza deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito.

Posologia
La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/m2 di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/tossicità ematologica e della tossicità renale; può rendersi necessario rimandare l’inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito.

Adattamento posologico dovuto a tossicità ematologica
La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata in un determinato ciclo (nadir) se le piastrine scendono al di sotto di 50,0 x 109/l e/o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende al di sotto di 1 x 109/l.

Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/e linea/e cellulare/i interessata/e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]).

Pazienti che presentano al basale valori di emocromo non ridotti (vale a dire leucociti > 3,0 x 109/l, ANC > 1,5 x 109/l e piastrine > 75,0 x 109/l) prima del primo trattamento

Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Vidaza, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun adattamento posologico. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente. Dopo l’adattamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.

Pazienti che presentano al basale valori di emocromo ridotti (vale a dire leucociti < 3,0 x 109/l o ANC < 1,5 x 109/l o piastrine < 75,0 x 109/l) prima del primo trattamento

Dopo il trattamento con Vidaza, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è inferiore al 50%, oppure superiore al 50% ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun adattamento posologico.

Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50%, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun adattamento posologico. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata. Se la cellularità midollare è > 50% non deve essere effettuato alcun adattamento posologico. Se la cellularità midollare è ≤ 50%, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:

Dopo l’adattamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.

Popolazioni particolari
Compromissione renale: non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità renale ridotta. I pazienti con grave compromissione d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale (ad es. creatinina sierica al basale o azoto ureico nel sangue [BUN] ≥ 2 volte superiore al limite superiore normale [ULN] o bicarbonato sierico inferiore a 20 mmol/l) prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici e renali di laboratorio. Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo.

In caso di aumenti inspiegabili della creatinina sierica o dei valori BUN ≥ 2 volte ai valori al basale e all’ULN, il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo.

Compromissione epatica: non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con grave compromissione epatica d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici di laboratorio. Vidaza è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato.

Anziani: non si raccomanda alcun adattamento posologico specifico negli anziani. Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti: l’uso di Vidaza non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Indagini di laboratorio
Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica e la creatinina sierica. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

Modo di somministrazione
La soluzione ricostituita di Vidaza deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome. Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite.

Contra Indications

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Tumori epatici maligni in stadio avanzato.

Allattamento.

Special Precautions

Tossicità ematologica
Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli. Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia.

Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con elevata massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti come rari coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale < 30 g/l. L’azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato.

Compromissione renale
Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite rare anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all’insufficienza renale e al decesso. Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/l in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico < 3 mmol/l). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/l) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata.

I pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto l’azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni.

Patologia cardiaca e polmonare
I pazienti con anamnesi di grave insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dallo studio clinico pivotal; pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di Vidaza non sono state accertate.

Interactions

In base ai dati in vitro, il metabolismo dell’azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucoronosiltransferasi (UGT), ulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi (GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili.

Sono improbabili effetti clinicamente significativi dell’azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo.

Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione dell’azacitidina con altri medicinali.

Adverse Reactions

Nell’ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m2, pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.

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