Drug Description
Chaque ml de solution pour perfusion contient 2 mg de cetuximab. Chaque flacon contient 50 ml.Cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit sur une lignée cellulaire demammifère (Sp2/0) par la technique de l’ADN recombinant.

Presentation
Solution pour perfusion.Solution incolore qui peut contenir des particules visibles blanchâtres et amorphes associées auproduit.

Indications
Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) • en association avec une chimiothérapie,en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotecan et en cas d’intolérance à l’irinotecan.Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du couen association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée,en association avec la chimiothérapie à base de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.

Adult Dosage
Erbitux doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration des médicaments anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité d'un matériel de réanimation est impérative.PosologieAvant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique et un corticostéroïde. Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La première dose est de 400 mg de cetuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg de cetuximab par m² chacune.Cancer colorectalChez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie. Il est recommandé que le statut de mutation du gène KRAS soit déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode d’analyse validée.Concernant la posologie ou les ajustements posologiques recommandés pour les médicaments chimiothérapeutiques administrés en association, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Ils doivent être administrés au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.Il est recommandé de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.Carcinome épidermo?de de la tête et du couChez les patients atteints de carcinome épidermo?de localement avancé de la tête et du cou, le cetuximab est utilisé en association avec la radiothérapie. Il est recommandé de débuter le traitement par le cetuximab une semaine avant la radiothérapie et de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu’à la fin de la période de radiothérapie.Chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de platine suivis d’un traitement d’entretien par le cetuximab jusqu’à progression de la maladie. La chimiothérapie doit être administrée au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.Mode d’administrationErbitux 2 mg/ml est administré par voie intraveineuse en interposant un filtre sur la ligne de perfusion et en utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation.Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/minute, ce qui équivaut à 5 ml/minute d’Erbitux 2 mg/ml.Populations particulièresSeuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l’objet d’investigations à ce jour.Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants.Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés, cependant l’expérience concernant les sujets de 75 ans ou plus est limitée.

Contra Indications
Erbitux est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cetuximab.Avant d’instaurer un traitement en association, il doit être tenu compte des contre-indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie.

Special Precautions
Réactions liées à la perfusionSi le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients traités par le cetuximab (voir rubrique 4.8). Les symptômes apparaissaient habituellement pendant et jusqu’à 1 heure après la fin de la première perfusion, mais peuvent apparaître après plusieurs heures ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d’apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes d’une réaction liée à la perfusion apparaissent. La survenue d’une réaction sévère liée à la perfusion impose l’arrêt immédiat et définitif du traitement par le cetuximab et peut nécessiter un traitement d’urgence.Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit et des antécédents de pathologie cardio-respiratoire.Affections respiratoiresDe rares cas d’atteinte interstitielle pulmonaire ont été rapportés, sans lien de causalité évident avec le cetuximab. Si l’on diagnostique une maladie interstitielle pulmonaire, le cetuximab doit être interrompu et le patient traité d’une manière appropriée.Réactions cutanéesSi un patient présente une réaction cutanée sévère (≥ grade 3 ; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), le traitement par le cetuximab doit être interrompu. Le traitement peut être réinstauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2.Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut être repris sans aucune modification de dose.En cas de deuxième et troisième apparition de réactions cutanées sévères, le traitement par le cetuximab doit de nouveau être interrompu. Le traitement peut uniquement être réinstauré à un niveau de dose inférieur (200 mg/m² après la deuxième survenue et 150 mg/m² après la troisième survenue) si la réaction a régressé au grade 2.Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant l’interruption du traitement, l’arrêt définitif du traitement par le cetuximab s’impose.Déséquilibres électrolytiquesDes cas de diminution progressive de la concentration sérique en magnésium sont fréquents et peuvent entraîner une hypomagnésémie sévère. L’hypomagnésémie est réversible après l’arrêt du cetuximab.Par ailleurs, une hypokaliémie peut également se développer comme conséquence d’une diarrhée. Une hypocalcémie peut également apparaître ; en particulier, en association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue.La détermination des concentrations sériques en électrolytes est recommandée avant le traitement au cetuximab, ainsi que régulièrement au cours de celui-ci. Une supplémentation en électrolytes est recommandée si nécessaire.Neutropénie et complications infectieuses associéesChez les patients recevant le cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de platine,le risque d’apparition d’une neutropénie sévère est accru, celle-ci pouvant entraîner ensuite des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie ou sepsis. Une surveillanceattentive est recommandée chez ces patients, en particulier ceux qui présentent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée pouvant favoriser l’apparition d’infections.Populations particulièresSeuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l’objet d’investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :hémoglobine < 9 g/dlleucocytes < 3 000/mm³polynucléaires neutrophiles < 1 500/mm³plaquettes < 100 000/mm³L’expérience sur l’utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers colorectaux est limitée.Population pédiatriqueLa tolérance et l’efficacité de cetuximab chez les patients pédiatriques en dessous de 18 ans n’ont pas été établies.

Interactions
En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis par comparaison avec la chimiothérapie à base de platine utilisée seule.Une augmentation de la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observée en association avec la perfusion de 5-fluoro-uracile par comparaison avec la perfusion de 5-fluoro-uracile.Une étude spécifique d’interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques de cetuximab ne sont pas modifiées après co-administration d’une dose unique d’irinotecan (350 mg/m² de surface corporelle). De façon similaire, la pharmacocinétique d’irinotecan était inchangée lorsque le cetuximab était co-administré.Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cetuximab n'a été menée chez l'homme.

Adverse Reactions
Les principaux effets indésirables du cetuximab sont les réactions cutanées, observées chez plus de 80% des patients, l’hypomagnésémie, observée chez plus de 10% des patients, et les réactions liées à la perfusion, observées chez plus de 10% des patients avec des symptômes légers à modérés et chez plus de 1% des patients avec des symptômes sévères.Les définitions suivantes sont applicables à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après :Très fréquent (≥ 1/10)Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)Très rare (< 1/10 000)Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)Une astérisque (*) indique que des informations complémentaires sur les effets indésirables respectifs sont fournies sous le tableau.Troubles du métabolisme et de la nutritionTrès fréquent : HypomagnésémieFréquent : Déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite ; hypocalcémie ; anorexie pouvant entraîner une perte de poids.Affections du système nerveuxFréquent : Maux de tête.Affections oculairesFréquent : Conjonctivite.Peu fréquent : Blépharite, kératite.Affections vasculairesPeu fréquent : Thrombose veineuse profonde.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesPeu fréquent : Embolie pulmonaire.Affections gastro-intestinalesFréquent : Diarrhées, nausées, vomissements.Affections hépatobiliairesTrès fréquent : Élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).Affections de la peau et du tissu sous-cutanéTrès fréquent : Réactions cutanées*.Fréquence non connue : Surinfection des lésions cutanées*.Troubles généraux et anomalies au site d’administrationTrès fréquent : Réactions légères ou modérées liées à la perfusion* ; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.Fréquent : Réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.Informations complémentairesGlobalement, aucune différence cliniquement significative n’a été observée selon le sexe.Réactions liées à la perfusionLes réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cetuximab.Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans de rares cas à une issue fatale. Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans l’heure qui suit la première perfusion du cetuximab mais elles peuvent se produire après plusieurs heures ou lors de perfusions ultérieures. Bien que le mécanisme sous-jacent n’ait pas été identifié, certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactoïde/anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.Réactions cutanéesDes réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80% des patients et se présentent principalement sous forme d’éruption acnéïforme et / ou moins fréquemment sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d’hypertrichose ou d’anomalies unguéales (par exemple paronychie). Environ 15% des réactions cutanées sont sévères, incluant des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l’arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés. Selon le NCI-CTC, les réactions cutanées de grade 2 sont caractérisées par une éruption intéressant jusqu’à 50% de la surface corporelle, alors que les réactions de grade 3 affectent 50% ou plus de la surface corporelle. Les lésions cutanées induites par le cetuximab sont susceptibles de prédisposer les patients à des surinfections (par exemple par S. aureus) pouvant engendrer des complications ultérieures telles qu’une cellulite, un érysipèle ou, potentiellement avec une issue fatale, un syndrome d’épidermolyse staphylococcique ou un sepsis.Traitement en associationSi le cetuximab est utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques, se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit des médicaments en question. En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou desneutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis par comparaison avec la chimiothérapie à base de platine utilisée seule.Une augmentation de la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observée en association avec la perfusion de 5-fluoro-uracile par comparaison avec la perfusion de 5-fluoro-uracile.En association avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indésirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie). Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424 patients, les fréquences rapportées de radiodermite et de mucite aiguës sévères aussi bien que celles d’événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par radiothérapie en association avec le cetuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule

Manufacturer
Merck KGaA

Updated
21 September 2009