Drug Description
Chaque capsule molle contient 75 mg de bexarotène
Presentation
Capsule molleCapsule molle blanc-cassé contenant une suspension liquide
Indications
Traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes (LCT), au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement systémique.
Adult Dosage
La thérapie par bexarotène ne doit être commencée et poursuivie que par des médecins ayant acquis une expérience suffisante dans le traitement des patients atteints de LCT. La dose initiale recommandée est de 300 mg/m2/jour. Les capsules molles de Targretin seront administrées par voieorale en une prise par jour lors d’un repas (voir rubrique 4.5). Le calcul de la dose initiale est fait d’après la surface corporelle du patient :tableRecommandations concernant la modification de la dose : la dose de 300 mg/m2/jour peut être diminuée à 200 mg/m2/jour puis à 100 mg/m2/jour ou le traitement interrompu temporairement, en cas de toxicité. Lorsque la toxicité est contrôlée, la posologie peut être à nouveau prudemment augmentée.Avec un suivi clinique approprié, certains patients peuvent être traités par des doses supérieures à 300 mg/m2/jour. Chez les patients atteints de LTC, des doses supérieures à 650 mg/m2/jour n’ont pas été évaluées. Chez ces patients, lors d’essais cliniques, le bexarotène a été administré jusqu’à 118 semaines.Utilisation chez les enfants et les adolescents : la sécurité et l’efficacité cliniques du bexarotène dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) n’ont pas été étudiées et ce médicament ne doit pas être utilisé chez cette population avant d’obtenir des données supplémentaires.Utilisation chez les personnes âgées : sur le nombre total de patients atteints de LCT dans les études cliniques, 61 % avaient 60 ans ou plus, tandis que 30 % avaient 70 ans ou plus. Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence de tolérance entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes mais une plus grande sensibilité au bexarotène chez des personnes plus âgées ne put être exclue. La dose standard peut être utilisée chez les personnes âgées.Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l’élimination urinaire du bexarotène et de ses métabolites est une voie mineure d’excrétion pour le bexarotène. Chez tous les patients évalués, la clairance rénale du bexarotène était estimée inférieure à 1 ml / minute. Les données étant limitées, les patients avec une insuffisance rénale seront étroitement surveillés lors du traitement par bexarotène.
Contra Indications
Hypersensibilité connue au bexarotène ou à l’un des excipients du médicamentGrossesse et allaitementFemmes en âge de procréer sans contraception efficaceAntécédents de pancréatiteHypercholestérolémie incontrôléeHypertriglycéridémie incontrôléeHypervitaminose AMaladie thyroïdienne incontrôléeInsuffisance hépatiqueInfection systémique en cours
Special Precautions
Généralité : Ce traitement sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux rétinoïdes. Aucun signe clinique de réactivité croisée n’a été noté. Les patients sous bexarotène ne doivent pas donner de sang pour une transfusion. L’hydroxyanisole butylé, un desconstituants de Targretin, peut causer une irritation des muqueuses ; il faut donc avaler les capsules molles intactes et ne pas les croquer.Lipides : l’hyperlipidémie a été identifiée comme un effet associé à l’utilisation du bexarotène dans des études cliniques. Les taux des lipides (triglycérides et cholestérol) seront dosés à jeun avant le début du traitement par bexarotène ainsi qu’à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que la réponse des lipides au bexarotène soit établie, ce qui se produit le plus souvent entre deux et quatre semaines et, ensuite, à des intervalles d’au moins un mois. Le taux des triglycérides à jeun doit être normal ou normalisé avant d’administrer le bexarotène. Il devrait être maintenu en dessous de 4,52 mmol/l afin de réduire le risque de séquelles cliniques. Si le taux des triglycérides à jeun est élevé ou augmente pendant le traitement, il est recommandé de commencer un traitement antilipémique et, le cas échéant, de diminuer les doses de bexarotène (de 300 mg/m2/jour de bexarotène à 200 mg/m2/jour, voire à 100 mg/m2/jour, en cas de nécessité) ou d’arrêter le traitement. Les données provenant des études cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine. Toutefois, l’administration concomitante de gemfibrozil a entraîné une importante augmentation de la concentration plasmatique de bexarotène et n’est pas recommandée ;. L’augmentation du cholestérol sérique sera traitée selon la pratique médicale en vigueur.Pancréatite : la pancréatite aiguë associée à l’augmentation des triglycérides sériques a été rapportée dans les études cliniques. Les patients atteints de LCT et présentant des facteurs de risques de pancréatite (antécédents d’épisodes de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, une consommation excessive d’alcool, diabète sucré incontrôlé, maladie des voies biliaires et traitement hyperlipémiant ou associé à une toxicité pancréatique) ne seront traités avec le bexarotène, que si le bénéfice potentiel apporté au patient dépasse les risques encourus.Anomalies du bilan hépatique : une élévation des transaminases au cours du traitement par bexarotène a été rapportée. D’après les données d’études cliniques en cours, l’élévation observée s’est normalisée en un mois, après une diminution de la doe ou un arrêt de la thérapie chez 80 % des patients. Le bilan hépatique sera fait avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois et ensuite mensuellement. Le traitement par bexarotène sera temporairement interrompu ou arrêté si les valeurs des SGPT/ALT, SGOT/AST ou de la bilirubine dépassent trois fois les valeurs normales (3N).Modifications de la fonction thyroïdienne (TFT) : les modifications de la fonction thyroïdienne observées chez les patients sous bexarotène ; étaient le plus souvent une diminution réversible des taux des hormones thyroïdiennes (thyroxine T4) et en thyrotropine (TSH). Ces hormones doivent êtredosées avant le début du traitement, ensuite surveillées au moins mensuellement pendant le traitement et, par la suite, en fonction de l’apparition de symptômes de l’hypothyroïdie. Les patients avec une hypothyroïdie symptomatique due au bexarotène ont été traités avec des suppléments d’hormones thyroïdiennes, ce qui a entraîné la résolution des symptômes.Leucopénie : lors d’études cliniques, une leucopénie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Dans la plupart des cas, elle a été normalisée après la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement. La numération des globules blancs avec la formule leucocytaire sera effectuée avant le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement.Anémie : lors d’études cliniques, une anémie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Le taux de l’hémoglobine sera analysé, avant le début du traitement, ensuite chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement. La baisse de l’hémoglobine sera traitée selon la pratique médicale en vigueur.Opacité du cristallin : chez certains patients, et suite au traitement par bexarotène, une opacité cristallinienne non détectée au préalable ou un changement de l’opacité préexistante du cristallin ont été constatés ; ces lésions n’ont pas été associées à la durée du traitement ou à la dose administrée. Etant donné la forte prévalence et l’augmentation naturelle du taux de formation d’une cataracte chez les patients plus âgés, il n’y avait pas d’association apparente entre l’incidence de la formation d’une opacité cristallinienne et l’administration du bexarotène chez ces patients inclus dans les études cliniques. Toutefois, un effet indésirable du traitement à long terme par bexarotène sur la formation d’une opacité cristallinienne n’est pas exclu chez l’homme. Tout patient traité par bexarotène et ayant des troubles visuels doit avoir un examen ophtalmologique approprié.Supplément en vitamine A : étant donné la relation entre le bexarotène et la vitamine A, les patients devraient restreindre les suppléments en vitamine A à ≤ 15 000 UI/jour pour éviter tout effet toxique cumulatif potentiel.Patients atteints d’un diabète sucré : le bexarotène doit être prudemment administré aux patients sous insuline, sous agents améliorant la sécrétion de l’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou sous sensibilisateurs à l’insuline (par exemple les thiazolidinediones). D’après son mécanisme d’action connu, le bexarotène ne peut potentialiser l’action de ces agents, ce qui entraîne une hypoglycémie.Aucun cas d’hypoglycémie associé à l’utilisation du bexarotène sous forme de monothérapie n’a été rapporté.Photosensibilité : l’utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il est conseillé aux patients de minimiser leur exposition au soleil et d’éviter les lampes à bronzer pendant le traitement par bexarotène, les données in vitro indiquant que le bexarotène ne peut avoir un effetphotosensibilisant.Contraceptifs oraux : le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique et peut théoriquement réduire l’efficacité des contraceptifs oestro-progestatifs. Si le traitement par bexarotène est prescrit chez une femme en âge de procréer, une méthode de contraception non-hormonale doit être ajoutée du fait que le bexarotène appartient à une classe thérapeutique dont le risque de malformation est élevé chez l’homme.
Interactions
Effets d’autres substances sur le bexarotène : aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer les interactions médicamenteuses avec le bexarotène. Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), la coadministration d’autres substrats deCYP3A4 comme le kétoconazole, l’itraconazole, les ihibiteurs de la protéase, la clarithromycine et l’érythromycine, peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène. En outre, la coadministration des inducteurs de CYP3A4 comme la rifampicine, la phénytoïne, ledexaméthasone ou le phénobarbital peut, en principe, diminuer les concentrations plasmatiques de bexarotène.On recommande la prudence en cas d’association à des substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit, tels que les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) ainsi qu’aux cytotoxiques métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l’étoposide, le finastéride, l’ifosfamide, le tamoxifène, les alcaloïdes de la pervenche.Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients atteints de LCT a démontré que l’administration concomitante de gemfibrozil provoquait d’importantes augmentations de concentrations de bexarotène dans le plasma. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine ou de lévothyroxine. L’administration concomitante du gemfibrozil et du bexarotène n’est pas recommandée.Effets du bexarotène sur d’autres substances : le bexarotène semble être l’inducteur du CYP3A4.L’administration répétée du bexarotène pourrait entraîner une auto-induction de son propre métabolisme et, surtout à des doses supérieures à 300 mg/m2/jour, et réduire les concentrations plasmatiques d’autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4, tel que le tamoxifène.Par exemple, le bexarotène peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux.Interactions de tests de laboratoire : les taux de CA125 peuvent être augmentés pendant le traitement par bexarotène chez les patientes ayant un cancer ovarien.Interactions alimentaire : dans tous les essais cliniques, on a demandé aux patients de prendre les capsules molles de Targretin pendant ou immédiatement après un repas. Dans une étude clinique, les valeurs plasmatiques (AUC et Cmax) de bexarotène étaient nettement supérieures après l’administration d’un repas riche en graisses que celles relevées après l’administration d’une solution de glucose. Les données sur la sécurité et l’efficacité, provenant des essais cliniques, ont été obtenues à partir de l’administration du médicament avec un il est recommandé d’administrer les capsules molles de Targretin avec la nourriture.Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de pamplemousse peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène.
Adverse Reactions
La sécurité du bexarotène a été évaluée lors d’études cliniques sur 193 patients atteints de LCT qui avaient reçu du bexarotène pendant 118 semaines et sur 420 patients atteints d’un cancer non-LCT dans d’autres études.Chez 109 patients atteints de LCT, traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m2/jour, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient l’hyperlipémie [(principalement une augmentation des triglycérides) 74 %)], l’hypothyroïdie (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %), les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), les éruptions cutanées (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et les douleurs (12 %).Les effets indésirables suivants, associés au médicament, ont été rapportés pendant les études cliniques sur des patients atteints de LCT (N=109), traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m2/jour. La fréquence des effets indésirables est classée comme étant très fréquente (>1/10),fréquente (>1/100, <1/10), peu fréquente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000).Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.Affections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquents : LeucopénieFréquents : Réaction ressemblant au lymphome, lymphadénopathie, anémie hypochrome1,2,3Peu fréquents : Dyscrasie sanguine, purpura, trouble de la coagulation, augmentation du temps de coagulation2,3, anémie1, thrombocytopénie3, thrombocythémie, éosinophilie1, leucocytose2, lymphocytoseAffections endocriniennesTrès fréquents : HypothyroïdieFréquents : Trouble thyroïdienPeu fréquents : HyperthyroïdieTroubles du métabolisme et de la nutritionTrès fréquents : Hyperlipémie, hypercholestérolémieFréquents : Prise de poids, augmentation de la SGOT, augmentation de la SGPT, augmentation de la déshydrogénase lactique, augmentation de la créatinine, hypoprotéinémiePeu fréquents : Goutte, bilirubinémie1,2,3, augmentation de l’urémie1, diminution des lipoprotéines à haute densité (LDH)Affections du système nerveuxFréquents : Étourdissements, hypoesthésie, insomnie.Peu fréquents : Ataxie, neuropathie, vertiges, hyperesthésie, dépression1,2,3, agitationAffections oculairesFréquents : Sécheresse oculaire, troubles oculairesPeu fréquents : Cataracte spécifiée1,2,3, amblyopie3, troubles du champ visuel, lésion de la cornée, vision anormale1,2,3, blépharite, conjonctivite3Affections de l’oreille et du labyrintheFréquents : SurditéPeu fréquents : Troubles auditifsAffections cardiaquesPeu fréquents : TachycardieAffections vasculairesFréquents : OEdème périphériquePeu fréquents : Hémorragie, hypertension, oedème3, vasodilatation1,2,3, varicesAffections gastro-intestinalesFréquents : Vomissements, diarrhée1,3, nausées3, anorexie1, anomalie du bilan hépatique, chéilite2, sécheresse buccale2,3, constipation, météorismePeu fréquents : Pancréatite1,3, insuffisance hépatique, troubles gastro-intestinaux1Affections de la peau et du tissus sous-cutanéTrès fréquents : Dermatite exfoliative, prurit, éruption cutanéeFréquents : Ulcères cutanés, alopécie1, hypertrophie cutanée, nodules cutanés, acné, sueurs, sécheresse cutanée2,3, troubles cutanésPeu fréquents : Drainage séreux1, herpès, éruption cutanée pustuleuse, décoloration cutanée3, affections du cuir chevelu1, affections des ongles1,3Affections musculo-squelettiques et systémiquesFréquents : Douleur osseuse, arthralgie, myalgiePeu fréquents : Myasthénie1Affections du rein et des voies urinairesPeu fréquents : Albuminurie1,3, anomalie des fonctions rénalesTroubles généraux et anomalies au site d’administrationTrès fréquents : Douleurs, céphalées, asthénieFréquents : Réaction allergique, infection, frissons1, douleurs abdominales, modifications hormonales1Peu fréquents : Néoplasme, fièvre1,2,3, cellulite, infection parasitaire, trouble des muqueuses3,douleur dorsale1,2,3, anomalies biologiques1: effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose >300 mg/m2/jour2: effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose de 300 mg/m2/jour chez des patients souffrant d’un cancer non-LTC3: effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose de >300 mg/m2/jour (par rapport à l’administration à des patients avec LTC, à raison de 300 mg/m2/jour) chez des patients souffrant d’un cancer non-LTCAutres effets indésirables observés quand le produit est utilisé en dehors des doses et des indications recommandées (à savoir, utilisé dans le LCT à une dose initiale > 300 mg/m2/jour ou pour des indications relatives au cancer non-LCT) :Réactions indésirables nouvellement observées : ecchymoses, pétéchie, anomalie des globules blancs, diminution de la thromboplastine, anomalie érythrocytaire, déshydratation, augmentation de l’hormone gonadotrope lutéinisante, perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la créatinine-phosphokinase, augmentation de la lipase, hypercalcémie, céphalées, névrite périphérique, paresthésie, hypertonie, confusion, anxiété, labilité émotionnelle, somnolence, baisse de la libido, nervosité, cécité nocturne, nystagmus, troubles de la sécrétion des larmes, acouphène, perversion du goût, douleurs thoraciques, arythmie, troubles vasculaires périphériques, oedème généralisé, hémoptysie, dyspnée, toux accrue, sinusite, pharyngite, dysphagie, ulcère buccal, candidose orale, stomatite, dyspepsie, soif, selles anormales, éructation, éruption vésico-bulleuse, éruption maculo-papuleuse, crampes dans les jambes, hématurie, syndrome grippal, douleurs pelviennes et changement des odeurs corporelles.Des observations uniques des effets suivants ont été également été rapportées : dépression médullaire, diminution de la prothrombine, diminution de l’hormone gonadotrope lutéinisante, augmentation de l’amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypolipémie,hypomagnésémie, démarche anormale, stupeur, paresthésie péribuccale, troubles de la pensée, douleur oculaire, hypovolémie, hématome sous-dural, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, trouble vasculaire, pâleur, pneumonie, troubles de la respiration, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésions hépatiques, ictère, ictère cholestatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation de l’appétit, gingivite, zona, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite lichénoïde, arthrite, trouble des articulations, rétention des urines, insuffisance urinaire, polyurie, nycturie, impotence, anomalie des urines, distension mammaire, carcinome, réaction de photosensibilité, oedème du visage, malaise, infection virale, distension abdominale.La majorité des effets indésirables ont été observés plus fréquemment avec des doses supérieures à 300 mg/m2/jour. Généralement, ces effets disparaissent sans laisser de séquelles en réduisant la dose ou en arrêtant le médicament. Toutefois, sur un total de 810 patients, y compris ceux sans malignité traités par bexarotène, trois effets indésirables graves avec issue fatale ont été observés (pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique). Seule l’insuffisance hépatique, jugée non liée au bexarotène, est survenue chez un patient atteint de LCT.L’hypothyroïdie apparaît généralement 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle peut être asymptomatique et répond au traitement par thyroxine ; elle disparaît après l’arrêt du médicament.Le bexarotène a un profil d’effets indésirables différent de celui rapporté avec les autres rétinoïdes oraux, non-RXR (rétinoïde-X-récepteur) sélectifs. Grâce à son activité principalement sélective pour le RXR, le bexarotène est moins susceptible de provoquer des toxicités muco-cutanées, des affections des ongles et du cuir chevelu, de l’arthralgie et de la myalgie, effets fréquemment rapportés avec les agents de liaison récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).
Manufacturer
Eisai Ltd
Updated
20 July 2009
