Drug Description
Ogni capsula contiene 75 mg di bexarotene

Presentation
Capsule molliLe capsule sono di colore biancastro, contengono una sospensione liquida e hannoimpresso il nome "Targretin".

Indications
Le capsule di Targretin sono indicate nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.

Adult Dosage
Bambini e adolescenti: la sicurezza clinica e l'efficacia del bexarotene nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non sono state studiate, e fino a quando non saranno disponibili altri dati questo farmaco non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica.Anziani: negli studi clinici il 61% dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T aveva 60 anni o più , mentre il 30% aveva 70 anni o più. In generale, non si è osservata alcuna differenza nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di età pari o superiore a 70 anni e i pazienti più giovani, ma non si puòescludere una maggiore sensibilità al bexarotene per alcuni dei soggetti più anziani. Negli anziani deve essere usata la dose standard.Insufficienza renale: non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza renale. Dai dati farmacocinetici clinici risulta che l'eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti rappresenta una via escretoria di scarsa importanza per il bexarotene. In tutti i pazienti valutati, la clearance renale del bexarotene è stata inferiore a 1 ml/minuto. Considerando la quantità limitata di dati disponibili, i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati durante la terapia con il bexarotene.

Contra Indications
Ipersensibilità nota al bexarotene o a uno qualsiasi degli eccipientiGravidanza e allattamentoDonne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettivePrecedenti di pancreatiteIpercolesterolemia non controllataIpertrigliceridemia non controllataIpervitaminosi APatologia tiroidea non controllataInsufficienza epaticaInfezione sistemica in atto

Special Precautions
In generale: Si deve usare cautela nella somministrazione di Targretin capsule ai pazienti di cui è nota l'ipersensibilità ai retinoidi. Non si sono osservati casi di resistenza crociata. I pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare il sangue per trasfusioni. L’idrossianisolo butilato, uno dei componenti di Targretin, può causare irritazione alle mucose. Pertanto, le capsule di Targretin vanno deglutite intere e non masticate.Lipidi: gli studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra l'iperlipemia e l'uso del bexarotene. Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si dovrà procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli settimanali fino all'instaurarsi della risposta lipidica al bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e successivamente ad intervalli almeno mensili. Prima dell'inizio della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve essere normale, o normalizzata con opportuni interventi. Si deve fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/l per ridurre il rischio di sequele cliniche. Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del bexarotene (da 300 mg/m 2/die a 200 mg/m 2/die, e se necessario a 100 mg/m2/die) o di interrompere il trattamento. I dati degli studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla concomitante somministrazione di atorvastatina. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di gemfibrozil ha prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene e si sconsiglia pertanto la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene. Gli innalzamenti del livello di colesterolo nel siero vanno trattati secondo l’abituale pratica medica.Pancreatite: negli studi clinici si è osservata pancreatite acuta associata ad aumenti di trigliceridi a digiuno nel siero. I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che presentino fattori di rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di pancreatite, iperlipemia non controllata, eccessivoconsumo di alcool, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacità di aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi potenzialmente a tossicità pancreatica) non dovranno essere trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non sia superiore al rischio.Anormalità nei test di funzionalità epatica: nei test di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti correlati all'uso di bexarotene. Dai dati ottenuti dagli studi clinici tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono risolti nell'80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione della dose odall'interruzione della terapia. Si devono far eseguire i test di funzionalità epatica iniziale, e tali test devono essere attentamente monitorati settimanalmente durante il primo mese e in seguito a intervalli di un mese. Si dovrà valutare l'opportunità di sospendere per un certo tempo o definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo dei valori normali per la SGOT/AST, la SGPT/ALT o la bilirubina.Alterazioni della funzione tiroidea: nei test della funzione tiroidea su pazienti trattati con il bexarotene si sono osservate delle alterazioni, le più frequenti delle quali sono state una riduzione reversibile nei livelli dell'ormone tiroideo (tiroxina totale [totale T4]) e dell'ormone tireo stimolante (TSH). Si devono far eseguire dei test della funzione tiroidea iniziale ed eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese durante il trattamento e a seconda dell'insorgere di sintomi attinenti all'ipotiroidismo. Pazienti con ipotiroidismo sintomatico sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi.Leucopenia: negli studi clinici, si è osservata leucopenia correlata alla terapia con il bexarotene. La maggior parte dei casi si è risolta in seguito a riduzione della dose o a interruzione del trattamento. Si deve far eseguire la determinazione del numero di globuli bianchi con conta differenziale iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese.Anemia: negli studi clinici, si è osservata anemia correlata al trattamento con bexarotene. Si deve far eseguire la determinazione dell'emoglobina iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese. Le diminuzioni dell’emoglobina vanno trattate secondo l’abituale pratica medica.Opacità del cristallino: in seguito al trattamento con bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacità del cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di opacità preesistenti non correlate alla durata del trattamento o al livello della dose assunta. Considerando l'elevata incidenza ela percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non è parso che vi fosse correlazione tra l'incidenza dello sviluppo di opacità del cristallino e la somministrazione di bexarotene. Non si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di opacità del cristallino nell'uomo. Si raccomanda di sottoporre ad un appropriato esame oftalmologico tutti i pazienti trattati con il bexarotene che presentino disturbi della vista.Vitamina A: data l'affinità tra bexarotene e vitamina A, si dovrà raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi alla vitamina A a ≤15.000 UI/dì per evitare potenziali effetti tossici additivi.Pazienti con diabete mellito: si deve usare cautela nel somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina, agenti stimolatori della secrezione di insulina (per esempio, sulfoniluree) o sostanze sensibilizzanti all'insulina (per esempio, tiazolidinedioni). Dato il noto meccanismo di azione, bexarotene ha il potenziale di accrescere l'attività di questi agenti e causare ipoglicemia. Non sono stati riferiti casi di ipoglicemia associata all'uso di bexarotene in regime di monoterapia.Fotosensibilità: l'uso di taluni retinoidi è stato associato a fotosensibilità. I pazienti dovranno essere esortati a ridurre al minimo l'esposizione ai raggi solari ed evitare l'uso di lampade solari durante la terapia con bexarotene, in quanto i dati dei test in vitro indicano che il bexarotene può avere unpotenziale effetto fotosensibilizzante.Contraccettivi orali: il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estro-progestinici. Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficacemetodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale si segnala un elevato rischio di malformazione fetale.

Interactions
Effetti di altre sostanze sul bexarotene: non sono stati condotti studi ufficiali per valutare le interazioni di altri medicinali con il bexarotene. Basandosi sul metabolismo ossidativo del bexarotene per l'azione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina, potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Inoltre, la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina, desametazone o fenobarbitale, è teoricamente in grado di determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.Si consiglia cautela in caso di associazione con substrati del CYP3A4 aventi un ristretto margine terapeutico, ad es. agenti immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), nonché citotossici metabolizzati dal CYP3A4, quali ciclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen,alcaloidi della vinca.Un'analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, ha messo in evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene. Il meccanismo di taleinterazione non è noto. In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene.Effetti del bexarotene su altre sostanze: esistono indicazioni sulla capacità del bexarotene di indurre l'enzima CYP3A4. La ripetuta somministrazione di bexarotene può quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/m2/die, è in grado di accelerare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4, come tamoxifene. Il bexarotene, per esempio, è in grado di ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali.Interazioni in test di laboratorio: in pazienti di sesso femminile affette da tumore ovarico, i dosaggi di CA125 possono aumentare in seguito alla terapia con bexarotene.Interazioni con alimenti: in tutti gli studi clinici è stato prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule durante i pasti o subito dopo di essi. In uno degli studi clinici i valori dell'AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente più alti dopo l'assunzione di alimenti contenenti grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio. Giacché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare Targretin capsule insieme agli alimenti. Considerato il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo può teoricamente portare a un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.

Adverse Reactions
La sicurezza del bexarotene è stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T.In 109 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%),cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%).Le reazioni avverse collegate a Targretin segnalate durante gli studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109) trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, sono elencate qui di seguito. In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in: molto comuni(>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000).All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuni: leucopeniaComuni: reazione analoga al linfoma, linfoadeopatia, anemia ipocromica1,2,3Non comuni: discrasia ematica, porpora, alterazioni della coagulazione, aumento del tempo di coagulazione2,3, anemia1, trombocitopenia3, trombocitemia, eosinofilia1, leucocitosi2, linfocitosiPatologie endocrineMolto comuni: ipotiroidismoComuni: turbe della tiroideNon comuni: ipertiroidismoDisturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comuni: iperlipemia, ipercolesterolemiaComuni: aumento di peso, SGOT aumentata, SGPT aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, creatinina aumentata, ipoproteinemiaNon comuni: gotta, bilirubinemia1,3, incremento dell'azoto ureico ematico1, diminuzione delle lipoproteine ad alta densitàPatologie del sistema nervosoComuni: capogiro, ipoestesia, insonniaNon comuni: atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione1,2,3, agitazionePatologie dell’occhioComuni: occhi secchi, disturbi agli occhiNon comuni: cataratta specifica1,2,3, ambliopia3, disturbi del campo visivo, lesione cornea, alterazione della vista1,2,3, blefarite, congiuntivite3Patologie dell’orecchio e del labirintoComuni: sorditàNon comuni: disturbi dell'uditoPatologie cardiacheNon comuni: tachicardiaPatologie vascolariComuni: edema perifericoNon comuni: emorragia, ipertensione, edema3, vasodilatazione1,2,3, varicosiPatologie gastrointestinaliComuni: vomito, diarrea1,3, nausea3, anoressia1, anomalia dei test di funzionalità epatica, cheilite2, secchezza delle fauci2,3, costipazione, flatulenzaNon comuni: pancreatite1,3, insufficienza epatica, disfunzione gastrointestinale1Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoMolto comuni: dermatite esfoliativa, prurito, rashComuni: ulcera cutanea, alopecia1, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, pelle arida2,3, disturbi della pelleNon comuni: raccolta di siero1, herpes simplex, eritema pustolare, alterazione del colore della pelle3, tricopatia1, onicopatia1,3Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComuni: dolore alle ossa, artralgia, mialgiaNon comuni: miastenia1Patologie renali e urinarieNon comuni: albuminuria1,3, disfunzione renalePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comuni: dolori, cefalea, asteniaComuni: reazione allergica, infezione, brividi1, dolore addominale, alterazione del livelloormonale1Non comuni: neoplasma, febbre1,2,3, cellulite, infezione parassitaria, affezioni delle membrane mucose3, dorsalgia1,2,3, anomalia nei test di laboratorio1: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2/dì2: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene 300 mg/m2/dì in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T3: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2/dì (rispetto alla somministrazione di 300 mg/m2/dì in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule TUlteriori reazioni avverse osservate durante l'uso al di fuori delle indicazioni e dosi raccomandate (cioè uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale >300mg/m2/dì o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T):Reazioni avverse osservate di recente: ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell'ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumentodella creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilità emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori,ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo.Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell'ormone gonadotropinico luteinizzante, aumento dell'amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia dell'andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell'appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilità, edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell'addome.Si è osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva un'incidenza più alta con dosi superiori a 300 mg/m2/die. Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazientinon affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave).Tra le suddette reazioni avverse, l'unica riferita da un paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T è stata l'insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all'assunzione del bexarotene.L'ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l'inizio della terapia. Può essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco.Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attività rivolta principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilità di causare tossicità mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di legami con i recettori dell'acido retinoico (RAR).

Manufacturer
Eisai Ltd

Updated
09 November 2009