Drug Description
Chaque flacon contient 50 mg de caspofungine (sous forme d’acétate).Chaque flacon de 50 mg contient 35,7 mg de saccharose.

Presentation
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.Poudre compacte, lyophilisée de couleur blanche à blanchâtre

Indications
Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques.Traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou l’itraconazole. L'état réfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absenced'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

Adult Dosage
CANCIDAS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse lente en 1 heure de temps environ. Ne pas mélanger CANCIDAS à d’autres médicaments ni perfuser la solution avec d’autres médicaments, car aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité deCANCIDAS avec d’autres substances, additifs et médicaments administrés par voie intraveineuse. NE PAS UTILISER COMME SOLVANT DES SOLUTIONS CONTENANT DU GLUCOSE, car CANCIDAS n’est pas stable dans les solutions contenant du glucose.Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.CANCIDAS doit être administré en une seule perfusion par jour.Posologie chez l'adulteUne dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg à partir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d’administrer CANCIDAS à la dose de 70 mg par jour. Des doses supérieures à 70 mg par jour n’ont pas été suffisamment étudiées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race.Posologie chez les patients pédiatriques (12 mois à 17 ans)Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient (voir Instructions pour utilisation chez les patients pédiatriques, formule de Mosteller1). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m2 est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour).L'efficacité et la sécurité d'emploi de CANCIDAS n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager chez le nouveau-né et le nourrisson (de moins de 3 mois) des doses de CANCIDAS de 25 mg/m2 par jour et chez le nourrisson (de 3 à 11 mois) des doses de 50 mg/ m2 par jour.Durée de traitementLa durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu’à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles ≥500/mm3). En cas d’infection fongique, les patients doivent être traités pendant aumoins 14 jours ; le traitement doit être poursuvi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive sont améliorés et les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peutêtre envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.La durée du traitement de l’aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.Posologie chez le sujet âgéChez les patients âgés (65 ans ou plus), l’aire sous la courbe (ASC) augmente d’environ 30 %.Cependant, aucun ajustement posologique systématique n’est nécessaire. L’expérience de traitement est limitée dans cette tranche d’âge.Posologie chez l'insuffisant rénalAucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.Posologie chez l'insuffisant hépatiqueChez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d’administrer CANCIDAS à la dose de 35 mg par jour. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.1 Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Engl J Med 1987 Oct 22 ; 317 (17) : 1098 (Lettre)Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliquesDes données limitées suggèrent qu’une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée chez l'adulte lorsque CANCIDAS est coadministré avec certains inducteurs d’enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Chez les patientspédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque CANCIDAS est co-administré avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5), une dose quotidienne de 70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour) devra être envisagée.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Special Precautions
Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et les champignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L’efficacité de la caspofungine sur ces microorganismes fongiques n’a pas été établie.L’utilisation concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l’alanine amino-transférase (ALAT) et de l’aspartate amino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l’arrêt du traitement.Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été constaté. Ces données suggèrent que CANCIDAS peut être utilisé chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de coadministration de CANCIDAS et de ciclosporine.Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l’ASC est augmentée d’environ 20 et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucuneexpérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu’en cas d’insuffisance hépatique modérée est attendue : CANCIDAS doit être utilisé avec prudence chez ces patients.Les données de sécurité d’emploi sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées.Ce médicament contient du saccharose. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions
Des études in vitro ont montré que l’acétate de caspofungine n’inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n’a pas induit le métabolisme d’autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n’est pas un substrat de la P-glycoprotéine et ne constitue qu’un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d’autres médicaments.Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou lors de l’administration de deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l’ASC de la caspofungine d’environ 35 %. Cesaugmentations de l’ASC sont probablement dues à une réduction de la clairance hépatique de la casp fungine. CANCIDAS n’a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l’administration concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l’arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n’a été constaté. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deux médicaments.CANCIDAS a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 % chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements, un monitorage des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent que l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de CANCIDAS. La caspofongine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité d'emploi soient limitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire en cas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavir ou du mycophénolate de mofétil avec la caspofongine.La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l’ASC de la caspofungine ainsi qu’une augmentation de 170 % de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d’une co-administration simultanée des deux médicaments chez des adultes volontaires sains.Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l’administration répétée.Après deux semaines d’administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l’ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l’interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d’une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s’attendre à des effets similaires avec d’autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d’études de pharmacocinétique de population indiquent que l’utilisation concomitante de CANCIDAS avec les substances inductrices telles que éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l’ASC de la caspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d’enzymes métaboliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg.Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration de dexaméthasone et de CANCIDAS peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations de caspofungine au creux de l'effet.Cette constatation peut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l'adulte sont attendues chez les patients pédiatriques.Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque CANCIDAS est co-administré avec desinducteurs du métabolisme, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, la phénytoine, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m2 (sans dépasser 70 mg par jour) doit être envisagée.

Adverse Reactions
Chez l'adulteDans les études cliniques, 1 440 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 125 patients ayant une candidose invasive, 72 patients ayant une aspergillose invasive, 285 patients ayant desinfections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l’étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sousjacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l’étude Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple: greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.La phlébite au site d’injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure.Chez l’ensemble des patients adultes traités par CANCIDAS (989 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement.Les effets indésirables suivants ont été rapportés :[ Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100), < 1/10)]Affections hématologiques et du système lymphatique :Fréquent : anémieAffections du système nerveux :Fréquent : céphaléesAffections cardiaques :Fréquent : tachycardieAffections vasculaires :Fréquent : phlébite / thrombophlébite, bouffées vasomotricesAffections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Fréquent : dyspnéeAffections gastro-intestinales :Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissementsAffections de la peau et du tissu sous-cutané :Fréquent : rash, prurit, sueursTroubles généraux et anomalies au site d’administration :Très fréquent : fièvreFréquent : douleurs, frissons, complications au niveau de la veine perfuséeInvestigations :Fréquent : élévation des tests hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine directe et totale), élévation de la créatininémie, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, hypoalbuminémie, leucopénie, hyperéosinophilie,diminution du nombre de plaquettes, neutropénie, hématurie microscopique, allongement du temps de céphaline, hypoprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de Quick, diminution de la natrémie, leucocyturie et hypocalcémie. L’hypercalcémie a été rapportée comme peu fréquente (≥1/1 000, <1/100).Des symptômes potentiellement liés à l’histamine ont été signalés incluant des cas de rash, oedème du visage, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme. Des réactions anaphylactiques ont été signalées lors de l’administration de CANCIDAS.OEdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et images radiographiques d’infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d’aspergillose invasive.Chez l'enfantDans les études cliniques, 171 patients pédiatriques ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS : 104 patients neutropéniques fébriles, 56 patients avec candidose invasive, 1 patient avec candidose oesophagienne et 10 patients avec aspergillose invasive. Le profil de sécurité global de CANCIDAS chez l'enfant est généralement comparable à celui de CANCIDAS chez l'adulte.Les effets indésirables suivants ont été rapportés :[Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100), < 1/10)]Affections du système nerveux :Fréquent : céphaléesAffections cardiaques :Fréquent : tachycardieAffections vasculaires :Fréquent : bouffées vasomotrices, hypotensionAffections hépatobiliaires :Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)Affections de la peau et du tissu sous-cutané :Très fréquent : rash, pruritTroubles généraux et anomalies au site d'administration :Très fréquent : fièvreTrès fréquent : frissons, douleur au site de perfusionInvestigations :Très fréquent : diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, élévation du glucose, diminution du phosphore, augmentation du phosphore et hyperéosinophilie.Comme chez l'adulte, les mêmes symptômes liés à l'histamine, ont été rapportés chez le patient pédiatrique.Effets indésirables depuis la mise sur le marché :Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché :Affections hépatobiliaires :Anomalies fonctionnelles hépatiquesTroubles généraux et anomalies au site d’administration :Gonflement et oedème périphériqueInvestigations :Hypercalcémie

Manufacturer
Merck Sharp & Dohme Limited

Updated
21 September 2009