Drug Description

Presentation

Indications

• Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti o pediatrici.
• Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti o pediatrici refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo. Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace.
• Terapia empirica di infezioni fungine presunte (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti o pediatrici neutropenici con febbre.

Adult Dosage

La terapia con CANCIDAS deve essere iniziata da medici esperti nella gestione delle infezioni fungine invasive.

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora. Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CANCIDAS con altri medicinali poiché non ci sono dati disponibili sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso. NON USARE DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO, poiché CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio.

Sono disponibili entrambi i flaconcini da 50 mg e da 70 mg.
CANCIDAS deve essere somministrato come infusione endovenosa singola giornaliera.

Dosaggio in pazienti adulti
Una dose singola da carico di 70 mg deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento seguita quindi da 50 mg al giorno. In pazienti di peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose da carico iniziale di 70 mg, è raccomandato un dosaggio di 70 mg/die di CANCIDAS. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base a sesso o razza.

Dosaggio in pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni)
In pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) il dosaggio deve essere basato sull'area di superficie corporea del paziente (vedere Istruzioni per l'Uso in Pazienti Pediatrici, formula di Mosteller1). Per tutte le indicazioni, una dose singola da carico di 70 mg/m2 (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg) deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento, seguita quindi da 50 mg/m2 al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno). Se la dose giornaliera di 50 mg/m2 è ben tollerata ma non fornisce un'adeguata risposta clinica, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg/m2 al giorno (non si deve superare una dose effettiva giornaliera di 70 mg).

L'efficacia e la sicurezza di CANCIDAS non sono state sufficientemente studiate in studi clinici su neonati e lattanti di età inferiore a 12 mesi. Si raccomanda cautela quando si trattano pazienti in questa fascia di età. Dati limitati suggeriscono che si può prendere in considerazione la terapia con CANCIDAS al dosaggio di 25 mg/m2 al giorno in neonati e lattanti (di età inferiore ai 3 mesi) e al dosaggio di 50 mg/m2 al giorno in giovani bambini (da 3 a 11 mesi di età).

Durata del trattamento
La durata della terapia empirica deve essere basata sulla risposta clinica del paziente. Si deve proseguire con la terapia fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia (ANC≥500). I pazienti ai quali viene diagnosticata una infezione fungina devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione sia della neutropenia che dei sintomi clinici.

La durata del trattamento della candidiasi invasiva deve essere basata sulle condizioni della risposta clinica e microbiologica del paziente. A seguito del miglioramento dei segni e sintomi della candidiasi invasiva e dopo esito negativo delle colture, si può prendere in considerazione un passaggio alla terapia antifungina orale. In generale, la terapia antifungina deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva.

La durata del trattamento dell’aspergillosi invasiva va valutata caso per caso e deve essere basata sulla gravità della patologia di base del paziente, sull’entità del miglioramento clinico dell’immunosoppressione e sulla risposta clinica. In generale, il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.

Dosaggio in pazienti anziani
Nei pazienti anziani (65 anni di età e oltre), l’area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa il 30 %. Non si richiede tuttavia un aggiustamento sistematico del dosaggio. L’esperienza con il trattamento in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni è limitata.

Dosaggio in pazienti con alterata funzione renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base ad alterata funzione renale.

Dosaggio in pazienti con insufficienza epatica
Per pazienti adulti con insufficienza epatica di grado lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti adulti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), in base a dati di farmacocinetica si raccomanda di somministrare 35 mg/die di CANCIDAS. Si deve somministrare una dose da carico di 70 mg al Giorno 1. Non sono disponibili dati clinici in pazienti adulti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh maggiore di 9) e in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica.

Co-somministrazione con induttori degli enzimi metabolici
Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, dopo la dose da carico di 70 mg, quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti adulti in concomitanza ad alcuni induttori degli enzimi metabolici. Quando CANCIDAS è 1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter) 3 somministrato a pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) in concomitanza con gli stessi induttori degli enzimi metabolici, si deve prendere in considerazione una dose di CANCIDAS di 70 mg/m2 al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno).

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Special Precautions

Dati limitati suggeriscono che i lieviti non-Candida e le muffe non-Aspergillus meno comuni non sono coperti da caspofungin. L’efficacia di caspofungin nei confronti di questi funghi patogeni non è stata accertata.

L’uso concomitante di CANCIDAS con ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti ed in pazienti adulti. Alcuni volontari sani adulti che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si sono risolti con la sospensione del trattamento. In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico.. Questi dati suggeriscono che CANCIDAS può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali sono superiori ai rischi potenziali. In caso di somministrazione concomitante di CANCIDAS e ciclosporina si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.

In pazienti adulti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’AUC è aumentata di circa il 20 ed il 75 %, rispettivamente. Nell’insufficienza epatica moderata, si raccomanda per gli adulti una riduzione a 35 mg della dose giornaliera. Non vi sono dati clinici negli adulti con insufficienza epatica grave o in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica. E’ prevedibile una esposizione maggiore rispetto a quella dell’insufficienza epatica moderata e CANCIDAS deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate
Questo farmaco contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

Interactions

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin acetato non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicinali mediato dal CYP3A4. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di substrato per gli enzimi del citocromo P450. E’ stato tuttavia dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin interagisce con altri medicinali (vedere più avanti).

In due studi clinici condotti in soggetti sani adulti, la ciclosporina A (1 dose da 4 mg/kg o 2 dosi da 3 mg/kg a distanza di 12 ore) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35 %. Questi aumenti della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato. CANCIDAS non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. Quando CANCIDAS è stato somministrato insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con l’interruzione della terapia. In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico. In caso di somministrazione concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.

CANCIDAS ha ridotto del 26 % la concentrazione minima di tacrolimus in volontari sani adulti. Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di tacrolimus.

Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la farmacocinetica di CANCIDAS non venga modificata a livelli significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile. Sebbene i dati di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie precauzioni particolari quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.

Rifampicina ha causato un aumento del 60 % nell’AUC ed un aumento del 170 % nella concentrazione minima di caspofungin al primo giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i due medicinali è stata iniziata contemporaneamente in volontari sani adulti. I livelli minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo somministrazione ripetuta. Rifampicina ha avuto un effetto limitato sull’AUC dopo due settimane di somministrazione ma i livelli minimi sono risultati minori del 30 % rispetto ai soggetti adulti ai quali è stato somministrato caspofungin da solo. Il meccanismo alla base dell’interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di proteine di trasporto. Si può prevedere un effetto simile per altri medicinali che inducono enzimi metabolici. Dati limitati di farmacocinetica di popolazione indicano che l’uso concomitante di CANCIDAS con gli induttori efavirenz, nevirapina, rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, può risultare in una diminuzione dell’AUC di caspofungin. Nel caso di somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici si deve prendere in considerazione in pazienti adulti un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, a seguito della dose da carico di 70 mg.

Tutti gli studi di interazione farmacologica sopra descritti, condotti negli adulti, sono stati effettuati con dosaggi giornalieri di caspofungin di 50 o 70 mg. L’interazione di dosaggi più alti di caspofungin con altri medicinali non è stata formalmente studiata.

In pazienti pediatrici, i risultati derivanti dalle analisi di regressione di dati di farmacocinetica suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone con CANCIDAS può causare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni di valle del caspofungin. Questa constatazione può indicare che i pazienti pediatrici avranno con gli induttori riduzioni simili a quelle viste negli adulti. Quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) in concomitanza a induttori della clearance del farmaco, quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone, o carbamazepina, si deve prendere in considerazione una dose di CANCIDAS di 70 mg/m2 al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno).

Adverse Reactions

Pazienti adulti
Negli studi clinici, 1865 persone adulte sono state trattate con dosi singole o multiple di CANCIDAS: 564 pazienti neutropenici con febbre (studio sulla terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezioni localizzate da Candida,e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I. Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici). Negli studi con i pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da Candida avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci. I pazienti nello studio non comparativo sull'Aspergillus avevano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d’organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.

La flebite è stata una reazione avversa frequentemente riportata al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti. Altre reazioni localizzate sono state eritema, dolore/dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Le anormalità cliniche e di laboratorio riportate nel totale degli adulti trattati con CANCIDAS (in tutto 1780 pazienti) sono state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla interruzione della terapia.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

[Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10), Non comune (>1/1000, < 1/100)]

Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: diminuzione della emoglobinemia, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione della conta dei leucociti
Non comune: anemia, trombocitopenia, coagulopatia, , leucopenia, aumento della conta degli eosinofili, diminuzione della conta delle piastrine, aumento della conta delle piastrine, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della conta dei leucociti, diminuzione della conta dei neutrofili

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipokalemia
Non comune: sovraccarico di fluidi, ipomagnesemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica

Disturbi psichiatrici
Non comune: ansia, disorientamento, insonnia

Patologie del sistema nervoso:
Comune: cefalea
Non comune: capogiro, disgeusia, parestesia, sonnolenza, tremore, ipoestesia

Patologie dell’occhio
Non comune: ittero oculare, visione offuscata, edema della palpebra, aumento della lacrimazione

Patologie cardiache:
Non comune: palpitazioni, tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia

Patologie vascolari:
Comune: flebite
Non comune: tromboflebite, arrossamento, vampata, ipertensione, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune: dispnea
Non comune: congestione nasale, dolore faringolaringeale, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, rantoli, sibili

Patologie gastrointestinali:
Comune: nausea, diarrea, vomito
Non comune: dolore addominale, dolore nel tratto superiore dell’addome, secchezza delle fauci, dispepsia, disturbo allo stomaco, distensione addominale, ascite, costipazione, disfagia, flatulenza

Patologie epatobiliari:
Comune: incremento degli indicatori di funzionalità epatica (alanina aminotrasferasi, aspartato aminotrasferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina coniugata, bilirubina ematica)
Non comune: colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, alterata funzione epatica, epatotossicità, disturbi del fegato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: rash, prurito, eritema, iperidrosi
Non comune: eritema multiforme, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, rash eritematoso, rash generalizzato, rash morbilliforme, lesione cutanea

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia
Non comune: mal di schiena, dolore alle estremità, dolore osseo, debolezza muscolare, mialgia

Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune: piressia, brividi, prurito nella sede di infusione
Non comune: dolore, dolore nella sede del catetere, stanchezza, sensazione di freddo, sensazione di caldo, eritema nella sede di infusione, indurimento nella sede di infusione, dolore nella sede di infusione, gonfiore nella sede di infusione, flebite nella sede di iniezione, edema periferico, iperestesia, disturbo toracico, dolore toracico, edema del volto, sensazione di variazione della temperatura corporea, indurimento, stravaso nella sede di infusione, irritazione nella sede di infusione, flebite nella sede di infusione, rash nella sede di infusione, orticaria nella sede di infusione, eritema nella sede di iniezione, edema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, gonfiore nella sede di iniezione, malessere, edema

Esami diagnostici:
Comune: diminuzione della kaliemia, diminuzione dell’albuminemia
Non comune: aumento della creatininemia, eritrociti nelle urine, diminuzione delle proteine totali, proteine nelle urine, tempo di protrombina prolungato, tempo di protrombina ridotto, diminuzione della sodiemia, aumento della sodiemia, diminuzione della calcemia, aumento della calcemia, diminuzione della cloremia, aumento della glicemia, riduzione della magnesemia, riduzione della fosforemia, aumento della fosforemia, aumento della uremia, aumento della gamma-glutamiltrasferasi, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, diminuzione dei bicarbonati ematici, aumento della cloremia, aumento della kaliemia, aumento della pressione sanguigna, diminuzione dell’acido urico ematico, ematuria, rumori respiratori anormali, diminuzione dell’anidride carbonica, aumenti dei livelli dei farmaci immunosoppressori, aumento della INR, cilindri urinari, leucociti nelle urine, aumento del pH urinario.

Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di istamina incluse segnalazioni di rash, gonfiore del viso, prurito, sensazione di calore o broncospasmo. E’ stata segnalata anafilassi durante la somministrazione di CANCIDAS.

In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS) ed infiltrati radiografici.

CANCIDAS è stato valutato al dosaggio di 150 mg al giorno (fino a 51 giorni) in 100 pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha confrontato CANCIDAS al dosaggio di 50 mg al giorno (dopo una dose da carico da 70 mg al giorno 1) versus 150 mg al giorno nel trattamento della candidiasi invasiva. In questo gruppo di pazienti il profilo di sicurezza di CANCIDAS a questo dosaggio più alto è risultato generalmente simile a quello dei pazienti che ricevevano CANCIDAS al dosaggio di 50 mg al giorno. La proporzione di pazienti con una reazione avversa seria farmaco-correlata o con una reazione avversa farmaco-correlata che ha portato all’interruzione della terapia con caspofungin è stata comparabile nei 2 gruppi di trattamento.

Pazienti pediatrici
Negli studi clinici, 171 pazienti pediatrici hanno ricevuto dosi singole o multiple di CANCIDAS: 104 pazienti neutropenici, febbrili; 56 pazienti con candidiasi invasiva; 1 paziente con candidiasi esofagea; e 10 pazienti con aspergillosi invasiva, Il profilo generale di sicurezza del CANCIDAS in pazienti pediatrici è generalmente comparabile con quello dei pazienti adulti.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Molto comuei (≥1/10), Comune (≥1/100, < 1/10)

Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: eosinofilia

Patologie del sistema nervoso:
Comune: cefalea

Patologie cardiache:
Comune: tachicardia

Patologie vascolari:
Comune: arrossamento, ipotensione

Patologie epatobiliari:
Comune: incremento degli enzimi di funzionalità epatica (AST, ALT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: rash, prurito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: febbre
Comune: brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere

Esami diagnostici:
Comune: diminuzione della kaliemia, ipomagniesiemia, aumento della glicemia, riduzione della fosforemia, ed aumento della fosforemiaCome nei pazienti adulti anche nei pazienti pediatrici sono stati riportati sintomi mediati dal rilascio di istamina.

Esperienza post-marketing
Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi post-marketing

Patologie epatobiliari:
Disfunzione epatica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Gonfiore ed edema periferico.

Esami diagnostici:
Ipercalcemia

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