Drug Description
Chaque comprimé contient 5 mg d'ambrisentanExcipientChaque comprimé contient du lactose monohydraté (environ 95 mg), de la lécithine de soja (E322)(environ 0,25 mg) et de la laque aluminique rouge Allura (E129) (environ 0,11 mg).

Presentation
Comprimés pelliculésLes comprimés pelliculés, carrés, convexes, rose pâle sont gravés "GS" sur un côté et "K2C" surl'autre côté.

Indications
Volibris est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III (classification OMS), pour améliorer la capacité à l'effort. L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à unecollagénose systémique.

Adult Dosage
Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour. Il est recommandé que le comprimé soit avalé en entier, pendant ou en dehors des repas.Une efficacité supplémentaire a pu être observée lorsque Volibris 10 mg était utilisé chez les patients présentant des symptômes de classe fonctionnelle OMS III, toutefois une augmentation des oedèmes périphériques était également observée chez ces patients. Le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une collagénose systémique peut nécessiter la prise de Volibris dosé à 10 mg pour une efficacité optimale. Chez ces patients la dose de 5 mg doit être bien tolérée, avant d’envisager une augmentation de la dose de Volibris à 10 mg.Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de Volibris n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’HTAP.Enfants et adolescentsEn l'absence de données suffisantes d'efficacité et de tolérance, l'utilisation de Volibris n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.Sujets âgésAucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.Patients insuffisants rénauxAucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Les données d'utilisation de Volibris étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et en particulier si la dose doit être augmentée à 10 mg.Patients insuffisants hépatiquesVolibris n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique (Cmax et AUC) en ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (>3xLNS);).

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active, au soja, ou à l'un des excipients.Grossesse.Les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception fiableAllaitement.Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose).Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT)) >3xLNS.

Special Precautions
Le rapport bénéfice/risque de Volibris n'a pas été établi chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle I (classification OMS).L'efficacité de Volibris en monothérapie n'a pas été établie chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex. époprosténol) doit être envisagé.Fonction hépatiqueDes anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Une augmentation des enzymes hépatiques potentiellement liée au traitement a été observée avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par Volibris. Le traitement par Volibris ne doit pas être initié chez les patients dont les taux d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3xLNS.Le suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée ou inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise du Volibris doit être interrompue.Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de Volibris après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée. L'avis d'un hépatologue est recommandé.Taux d'hémoglobineDes diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux AREs, y compris avec Volibris. Dans la majorité des cas, la diminution a été détectée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé. L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise du Volibris, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.Rétention hydriqueDes oedèmes périphériques ont été observés avec les AREs, y compris avec l’ambrisentan. La plupart des cas d'oedèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée, cependant ils semblaient plus fréquents et d’intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les oedèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan.Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant l’introduction de l’ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation de l'ambrisentan. Certains cas ont nécessité la mise en route d’un traitement diurétique ou une hospitalisation pour prise en charge de la surcharge hydrique ou pour décompensation cardiaque. Chez les patients ayant une rétention hydrique préexistante, celle-ci doit être prise en charge de façon appropriée avant d'instaurer le traitement par ambrisentan. Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe au cours du traitement par ambrisentan, avec ou sans prise de poids associée, une évaluation approfondie devra être menée afin d’en déterminer la cause, à savoir la prise d’ambrisentan ou une insuffisance cardiaque sous-jacente, et décider l'éventuelle nécessité d'un traitement spécifique ou l'arrêt du traitement par ambrisentan.Les femmes en âge de procréerChez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adaptée à la patiente, la consultation d'un gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par Volibris.ExcipientsChaque comprimé contient du lactose monohydraté. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.Les comprimés de Volibris contiennent des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions
Dans des études non cliniques réalisées in vitro et in vivo, l'ambrisentan n'a provoqué ni l'inhibition ni l'induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux concentrations cliniquement pertinentes, ce qui suggère un faible potentiel d'interactions sur le profil pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.L'induction potentielle de l'activité du CYP3A4 par l'ambrisentan a été étudié chez des volontaires sains; les résultats suggèrent une absence d'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'isoenzyme du CYP3A4.L'administration concomitante d'ambrisentan et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit du sildénafil ou du tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la phosphodiestérase ni sur celle de l'ambrisentan.L'administration à l'équilibre de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan. L'impact de la co-administration de Volibris avec des inducteurs des CYP3A4 et CYP2C19 est inconnu.L'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre et sur l'activité anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain.De son côté, la warfarine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet global sur la dose hebdomadaire d'anticoagulant de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) et sur le rapport normalisé international (INR).La cyclosporine A est un inhibiteur de plusieurs enzymes métaboliques et des transporteurs. Soyez vigilant lorsque Volibris est co-administré avec la cyclosporine A.Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l’administration d'ambrisentan à l'état d'équilibre (10mg, une fois par jour) n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et la noréthindrone. Selon cette étude pharmacocinétique, l'ambrisentan ne devrait pas avoir une incidence significative sur l'imprégnation en oestrogène ou en progestérone des contraceptifs.L'efficacité et la tolérance du Volibris, en administration concomitante avec d'autres traitements de l'HTAP (ex. prostanoïdes, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V), n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante.Effet de l'ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine médié par la lycoprotéine P et constitue un substrat faible pour ce type d'efflux. Des études complémentaires menées in vitro sur des hépatocytes de rat et humains ont montré que l'ambrisentan n'inhibait pas le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP), l'OATP (organic anion export pump), la BSEP (bile salt export pump) et la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform-2). Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l'ambrisentan n'avait pas d'effet inducteur sur la glycoprotéine P, la BSEP ou la MRP2.L’administration répétée de l'ambrisentan chez des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine à dose unique, substrat de la Pgp.

Adverse Reactions
Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteints d'HTAP traités avec plus de 10 mg par jour de Volibris. Chez des volontaires sains, l’administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.Compte tenu de son mécanisme d'action, un surdosage par Volibris peut potentiellement conduire une hypotension. Une hypotension prononcée peut nécessiter une assistance cardiovasculaire active. Aucun antidote n'est disponible.

Manufacturer
Glaxo Group Limited

Updated
10 August 2009