Drug Description
Chaque comprimé enrobé contient 2,5 mg d’olanzapine.Excipient : Chaque comprimé enrobé contient 102 mg de lactose monohydraté.

Presentation
Comprimés enrobés ronds et blancs, sur lesquels sont imprimés “LILLY” ainsi qu’un coded’identification numérique “4112”.

Indications
AdultesL’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque.

Adult Dosage
AdultesSchizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour.Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.Enfants et adolescentsL’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes.Patients âgésUne dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient.Insuffisants rénaux et/ou hépatiquesUne dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.SexeLa dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme.FumeursLa dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

Special Precautions
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5 versus 1.5% respectivement).L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologiepulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité.Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3% versus 0,4% respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.Maladie de ParkinsonL’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.Hyperglycémie et diabèteDe rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques, incluant ZYPREXA, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement.Anomalies lipidiquesDes anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant ZYPREXA, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques.Activité anticholinergiqueBien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.Fonction hépatiqueDes élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.NeutropénieLa prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).Arrêt du traitementDes symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (<0.01%) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.Intervalle QTAu cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente(0,1% à 1%) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.Atteintes thrombo-emboliquesDes atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (<0.01%). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboemboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en oeuvre.Activité générale sur le Système Nerveux CentralCompte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.ConvulsionsL’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.Dyskinésie tardiveDans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.Hypotension orthostatiqueUne hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques.Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ansL’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces évènements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus.LactoseLes comprimés de ZYPREXA contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapineL'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.Induction du CYP1A2Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire.Inhibition du CYP1A2Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54% chez les femmes non-fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52% et de 108%. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Unediminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.Diminution de la biodisponibilitéLe charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicamentsL'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu êtrevérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.Activité générale sur le Système Nerveux CentralLa prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par desmédicaments dépresseurs du système nerveux central.L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée.Intervalle QTcLa prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc.

Adverse Reactions
Signes et symptômesEn cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence >10%) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2% des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage par environ 2 g d’olanzapine orale..Traitement du surdosageIl n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

Manufacturer
Eli Lilly Nederland B.V.

Updated
21 September 2009