Drug Class Description
Medicamento dopaminérgico antiparkinsoniano

Generic Name
levodopa/carbidopa/entacapona

Drug Description
Comprimido recubierto con película.Comprimidos elipsoidales alargados de color rojo parduzco o grisáceo con “LCE 150” grabado en uno de los lados del comprimido.

Presentation
Cada comprimido contiene 150 mg de levodopa, 37,5 mg de carbidopa y 200 mg de entacapona.

Indications
Stalevo está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis no estabilizadas con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la dopa descarboxilasa (DDC).

Adult Dosage
Los comprimidos deben tomarse por vía oral, con o sin alimentos. Un comprimido contiene una dosis de tratamiento; el comprimido siempre se tomará entero. La dosis diaria óptima debe determinarse mediante ajuste cuidadoso de la levodopa en cada paciente. Preferiblemente, la dosis diaria debe optimizarse usando una de las tres concentraciones disponibles (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg o 150/37,5/200 mg de levodopa/carbidopa/entacapona). Se indicará a los pacientes que sólo deben tomar un comprimido de Stalevo por administración. Los pacientes que reciban menos de 70-100 mg de carbidopa al día tienen más probabilidades de experimentar náuseas y vómitos. Aunque la experiencia con dosis diarias totales de carbidopa superiores a 200 mg es limitada, la dosis diaria recomendada máxima de entacapona es de 2.000 mg, por lo que la dosis máxima de Stalevo es de 10 comprimidos al día. En general, Stalevo tiene que utilizarse en pacientes que ya reciban tratamiento con dosis correspondientes de levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal y entacapona. Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes que toman preparados de levodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazida) y comprimidos de entacapona a. Los pacientes tratados actualmente con entacapona y levodopa/carbidopa de liberación normal en dosis iguales a las de alguno de los comprimidos de Stalevo pueden pasarse directamente a tomar el comprimido de Stalevo correspondiente. Por ejemplo, un paciente que toma un comprimido de 150/37,5 mg de levodopa/carbidopa con un comprimido de 200 mg de entacapona cuatro veces al día puede tomar un comprimido de 150/37,5/200 mg de Stalevo cuatro veces al día en lugar de las dosis habituales de levodopa/carbidopa y entacapona. b. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona y levodopa/carbidopa en dosis distintas de las de los comprimidos de Stalevo de 150/37,5/200 mg, (o 50/12,5/200 mg o 100/25/200 mg), se ajustará cuidadosamente la dosis de Stalevo hasta lograr la respuesta clínica óptima. Al principio, la dosis de Stalevo deberá ser lo mas parecida posible a la dosis diaria total de levodopa utilizada actualmente. c. Cuando se inicie el tratamiento con Stalevo en pacientes tratados actualmente con entacapona y levodopa/benserazida en una formulación de liberación normal, se suspenderá la administración de levodopa/benserazida en la noche anterior y se empezará a administrar Stalevo a la mañana siguiente. Empiece con una dosis de Stalevo que contenga la misma cantidad de levodopa o un poco más (5-10 %). Procedimiento para cambiar a Stalevo a los pacientes no tratados actualmente con entacapona En algunos pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras del final de dosis no estabilizados con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la DDC de liberación normal que reciben, puede considerar la instauración de Stalevo en dosis correspondientes a las del tratamiento actual. Sin embargo, no se recomienda pasar directamente de la combinación levodopa/inhibidor de la DDC a Stalevo en pacientes con discinesias o cuya dosis diaria de levodopa sea superior a 800 mg. En tales pacientes se aconseja introducir el tratamiento con entacapona por separado (comprimidos de entacapona) y ajustar la dosis de levodopa, si es necesario, antes de cambiar a Stalevo. La entacapona potencia los efectos de la levodopa. Por ello, puede ser necesario, sobre todo en pacientes con discinesia, reducir la dosis de levodopa en un 10-30 % en los primeros días a semanas tras el inicio del tratamiento con Stalevo. Puede reducirse la dosis diaria de levodopa ampliando los intervalos posológicos, reduciendo la cantidad de levodopa por dosis o de ambas formas, en función del estado clínico del paciente. Ajuste de la dosis durante el tratamiento Si se necesita más levodopa, debe considerarse la posibilidad de aumentar la frecuencia de la dosis y/o utilizar otra concentración de Stalevo, siempre dentro de las recomendaciones posológicas. Si se necesita menos levodopa, debe reducirse la dosis diaria total de Stalevo disminuyendo la frecuencia de administración mediante la ampliación del intervalo entre las dosis o la reducción de la concentración de Stalevo en una administración. Si se emplean otros productos con levodopa a la vez que el comprimido de Stalevo, se tendrán en cuenta las recomendaciones sobre la posología máxima. Suspensión del tratamiento con Stalevo: Si se suspende el tratamiento con Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapona) y el paciente pasa a recibir levodopa/inhibidor de la DDC sin entacapona, es necesario ajustar la dosis de los otros tratamientos contra el Parkinson, especialmente la levodopa, para lograr un nivel suficiente de control de los síntomas parkinsonianos. Deterioro hepático: Se aconseja administrar Stalevo con precaución a los pacientes con deterioro hepático leve o moderado. Puede ser necesario reducir la dosis. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de entacapona. No existen estudios concretos sobre la farmacocinética de levodopa y carbidopa en pacientes con insuficiencia renal, por lo que el tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes con deterioro renal grave, incluidos los sometidos a diálisis.

Child Dosage
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Stalevo en pacientes menores de 18 años de edad. Por lo tanto, no puede recomendarse su empleo en pacientes menores de 18 años de edad.

Elderly Dosage
Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de Stalevo en pacientes de edad avanzada.

Contra Indications
- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. -Deterioro hepático grave. -Glaucoma de ángulo estrecho. - Feocromocitoma. - Uso concomitante de Stalevo e inhibidores de la monoamino oxidasa no selectivos (MAO-A y MAO-B) (p. ej., fenelzina, tranilcipromina). - Uso concomitante de un inhibidor selectivo de la MAO-A más un inhibidor selectivo de la MAO-B (véase la Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). - Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno (SNM) y/o rabdomiólisis no traumática.

Special Precautions
-No se recomienda Stalevo para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos. -El tratamiento con Stalevo debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, enfermedades renales, hepáticas o endocrinas o antecedentes de úlcera péptica o de convulsiones. -En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que presenten arritmias nodales auriculares o ventriculares residuales se vigilará la función cardiaca, con especial atención durante el período de ajuste inicial de la dosis. - En todos los pacientes tratados con Stalevo se vigilará atentamente la aparición de alteraciones mentales, depresión con tendencias suicidas y otras conductas antisociales graves. Los pacientes con psicosis pasada o presente deben ser tratados con precaución. -La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades de bloqueo del receptor de dopamina, sobre todo los antagonistas del receptor D2, debe hacerse con precaución, observando atentamente al paciente en busca de pérdida del efecto antiparkinsoniano o empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. - Los pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden recibir tratamiento con Stalevo con precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se vigilen atentamente los cambios de ésta. - Stalevo puede inducir hipotensión ortostática. Por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes que estén tomando otros medicamentos que puedan causar hipotensión ortostática. -La entacapona en asociación con levodopa se ha asociado a somnolencia y a episodios de inicio brusco del sueño en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que deberá tenerse cuidado al conducir o utilizar máquinas. - En los estudios clínicos, las reacciones adversas dopaminérgicas, como la discinesia, fueron más frecuentes en pacientes tratados con entacapona y agonistas de la dopamina (como bromocriptina), selegilina o amantadina que en los que recibían placebo con esta combinación. Puede ser necesario ajustar las dosis de otros antiparkinsonianos cuando se instaure tratamiento con Stalevo en un paciente no tratado con entacapona. - En casos excepcionales se ha observado rabdomiólisis secundaria a discinesias graves o al síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, hay que vigilar atentamente cualquier reducción brusca de la dosis o retirada de levodopa, sobre todo en pacientes que también reciban neurolépticos. El SNM, incluida la rabdomiólisis y la hipertermia, se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía, temblor), alteraciones del estado mental (p. ej. agitación, confusión, coma), hipertermia, disfunción autonómica (taquicardia, presión arterial lábil) y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. En casos individuales, puede que sólo se observen algunos de estos síntomas y/o signos. El diagnóstico precoz es importante para el tratamiento adecuado del SNM. En caso de retirada brusca de los fármacos antiparkinsonianos se ha observado un síndrome parecido al SNM 28 consistente en rigidez muscular, elevación de la temperatura corporal, alteraciones del estado mental y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. No se han notificado casos de SNM ni de rabdomiólisis en asociación con el tratamiento con entacapona en ensayos controlados en los que se suspendió bruscamente su administración. Desde la introducción de la entacapona en el mercado se han notificado casos aislados de SNM, especialmente tras la reducción brusca o la suspensión de la entacapona y de otras medicaciones dopaminérgicas concomitantes. Si se considera necesaria, la sustitución de Stalevo por levodopa/inhibidor de la DDC sin entacapona u otro tratamiento dopaminérgico debe hacerse despacio, y puede ser necesario aumentar la dosis de levodopa. - Si se necesita anestesia general, puede continuarse el tratamiento con Stalevo siempre que el paciente pueda ingerir líquidos y medicación por vía oral. Si es necesario interrumpir temporalmente el tratamiento, podrá reanudarse Stalevo en la misma dosis que antes tan pronto como pueda tomarse medicación por vía oral. - Durante el tratamiento prolongado con Stalevo se recomienda realizar eva luaciones periódicas de las funciones hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal. - Si el paciente sufre diarrea, se recomienda hacer un seguimiento del peso para evitar que disminuya excesivamente. - Stalevo contiene sucrosa y, por tanto, los pacientes con alteraciones hereditarias infrecuentes que provoquen intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sucrasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Interactions
Otros medicamentos antiparkinsonianos: No se han observado hasta la fecha interacciones que impidan el uso simultáneo de los medicamentos antiparkinsonianos habituales con Stalevo. La entacapona en dosis elevadas puede afectar a la absorción de carbidopa. No obstante, no se ha observado interacción con carbidopa en el régimen terapéutico recomendado (200 mg de entacapona hasta 10 veces al día). Se han investigado las interacciones entre entacapona y selegilina en estudios con dosis reiteradas en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa/inhibidor de la DDC y no se han observado interacciones. Si se emplea con Stalevo, la dosis diaria de selegilina no debe superar los 10 mg. Hay que tener precaución cuando se administren a la vez que levodopa los siguientes principios activos. Antihipertensivos: Puede producirse hipotensión postural sintomática cuando se añade levodopa al tratamiento de pacientes que ya reciben antihipertensivos. Puede ser necesario ajustar la dosis del antihipertensivo. Antidepresivos: Se han notificado esporádicamente reacciones de hipertensión y discinesia con el uso simultáneo de antidepresivos tricíclicos y levodopa/carbidopa. Se han investigado las interacciones entre entacapona e imipramina y entre entacapona y moclobemida en estudios con dosis únicas realizados en voluntarios sanos. No se observaron interacciones farmacodinámicas. Un número considerable de pacientes con enfermedad de Parkinson han recibido tratamiento con la combinación de levodopa, carbidopa y entacapona con varios principios activos como inhibidores de la MAO-A, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina como desipramina, maprotilina y venlafaxina y medicamentos metabolizados por la COMT (p. ej., compuestos con estructura catecol, paroxetina). No se han observado interacciones farmacodinámicas. Sin embargo, hay que tener tendrá precaución al utilizar estos medicamentos de modo concomitante con Stalevo (véanse también las Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Otros principios activos: Los antagonistas del receptor de dopamina (p. ej., algunos antipsicóticos y antieméticos), la fenitoína y la papaverina pueden reducir el efecto terapéutico de la levodopa. Los pacientes tratados con estos medicamentos y Stalevo deben ser vigilados atentamente por si se pierde la respuesta terapéutica. Debido a la afinidad de la entacapona por la enzima 2C9 del citocromo P450 in vitro, Stalevo puede interferir en los principios activos cuyo metabolismo depende de esta isoenzima, como la S-warfarina. No obstante, en un estudio sobre interacciones en voluntarios sanos, la entacapona no modificó la concentración plasmática de S-warfarina, mientras que el AUC de S-warfarina aumentó un 18 % por término medio [IC90 11-26 %]. Los valores del CIN aumentaron un 13 % por término medio [IC90 6-19 %]. Por consiguiente se recomienda controlar el CIN cuando se inicie tratamiento con Stalevo en pacientes que estén recibiendo warfarina. Otras formas de interacción: Dado que la levodopa compite con determinados aminoácidos, la absorción de Stalevo puede verse alterada en pacientes que reciben dietas ricas en proteínas. La levodopa y la entacapona pueden formar quelatos con el hierro en el aparato digestivo. Por lo tanto, Stalevo y los preparados de hierro deben tomarse con 2-3 horas de diferencia como mínimo (véase la Reacciones adversas). Stalevo puede administrarse a pacientes con enfermedad de Parkinson que tomen preparados vitamínicos que contengan clorhidrato de piridoxina (vitamina B6). Datos in vitro: La entacapona se une al punto de unión II de la albúmina humana, al que también se unen otros medicamentos como diazepam e ibuprofeno. Según los estudios in vitro, no se espera un desplazamiento significativo a las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos. En consecuencia, no existen por el momento indicios de tales interacciones. Embarazo y lactancia No existen datos adecuados sobre el uso de la combinación de levodopa/carbidopa/entacapona en mujeres embarazadas. En estudios realizados con animales se ha demostrado la toxicidad para la reproducción de cada uno de los compuestos. Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Stalevo no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen a los posibles riesgos para el feto. Levodopa se excreta en la leche materna. Hay pruebas de que la lactancia se suprime durante el tratamiento con levodopa.. La carbidopa y la entacapona se excretaban en la leche materna en animales, pero se desconoce si esto ocurre en seres humanos. Se desconoce la seguridad de levodopa, carbidopa o entacapona en lactantes. Las mujeres no deben alimentar al pecho a sus hijos durante el tratamiento con Stalevo.

Adverse Reactions
En la sección siguiente se describen las reacciones adversas notificadas con levodopa/carbidopa y con entacapona utilizada en combinación con levodopa/inhibidor de la DDC. Levodopa/carbidopa Las reacciones adversas frecuentes con levodopa/carbidopa se deben a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. Suele ser posible reducir estas reacciones disminuyendo la dosis de levodopa. Las reacciones adversas más frecuentes son las discinesias, en forma de movimientos coreiformes, distónicos e involuntarios de otro tipo. Los espasmos musculares y el blefarospasmo pueden considerarse signos precoces que aconsejan reducir la dosis de levodopa. Las náuseas, también relacionadas con el aumento de la actividad dopaminérgica central, son una reacción adversa frecuente de levodopa/carbidopa. Otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con levodopa/carbidopa son las alteraciones del estado mental, como ideas paranoides y episodios psicóticos; depresión, con o sin aparición de tendencias suicidas; y disfunción cognitiva. La adición de la entacapona al tratamiento con levodopa/inhibidor de la DDC (carbidopa o benserazida), es decir, el inicio del tratamiento con Stalevo en un paciente no tratado previamente con entacapona, puede agravar algunas de estas alteraciones del estado mental. Son reacciones adversas menos frecuentes del tratamiento con levodopa/carbidopa las alteraciones del ritmo cardiaco y/o palpitaciones, episodios de hipotensión ortostática, episodios de bradicinesia (el fenómeno “on-off”), anorexia, vómitos, mareos y somnolencia. En casos esporádicos, el tratamiento con levodopa/carbidopa se ha asociado a hemorragia digestiva, aparición de úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor torácico, disnea y parestesias. En raras ocasiones se han producido convulsiones con levodopa/carbidopa, pero no se ha establecido una relación causal con dicho tratamiento. Se han notificado otras reacciones adversas con levodopa que, por lo tanto, pueden aparecer con Stalevo, entre ellas: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento o pérdida de peso, edema. Trastornos psiquiátricos: Confusión, insomnio, pesadillas, alucinaciones, ideas delirantes, agitación, ansiedad, euforia. Trastornos del sistema nervioso: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, espasmos musculares, calambres musculares, trismo, activación del síndrome de Horner latente. También las caídas y las anomalías de la marcha son posibles reacciones adversas. Trastornos oculares: Diplopía, visión borrosa, dilatación pupilar, crisis oculógiras. Trastornos del aparato digestivo: Sequedad de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y malestar abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, sensación quemante en la lengua. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rubefacción, aumento de la sudoración, coloración oscura del sudor, exantema, caída del cabello. Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia urinaria, coloración oscura de la orina, priapismo. Varios: Debilidad, desmayos, cansancio, cefalea, ronquera, malestar, sofocos, sensación de estimulación, patrones respiratorios extraños, síndrome neuroléptico maligno, melanoma maligno. Entacapona Las reacciones adversas más frecuentes causadas por la entacapona están relacionadas con el aumento de la actividad dopaminérgica, y aparecen casi siempre al principio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa reduce la intensidad y la frecuencia de las reacciones. El otro grupo importante de reacciones adversas es el de los síntomas digestivos, entre los que figuran náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. La entacapona puede hacer que la orina adquiera un color pardo rojizo, pero se trata de un fenómeno inofensivo. Las siguientes reacciones adversas, que se enumeran en la tabla 1, proceden de los estudios clínicos realizados con entacapona y del seguimiento de entacapona en la combinación con levodopa/inhibidor de la DDC desde su introducción en el mercado. Tabla 1. Reacciones adversas Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Insomnio, alucinaciones, confusión, paroniria Muy raros: Agitación Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Discinesia Frecuentes: Empeoramiento del Parkinson, mareo, distonía, hipercinesia Trastornos digestivos Muy frecuentes: Náuseas Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, sequedad de boca, estreñimiento, vómitos Muy raros: Anorexia Trastornos hepatobiliares Raros: Anomalías de las pruebas de función hepática Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Raros: Exantema eritematoso o maculopapular Muy raros: Urticaria Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes: Cambio de color de la orina Trastornos sistémicos y relacionados con el lugar de administración Frecuentes: Cansancio, aumento de la sudoración Muy raro: Pérdida de peso Términos secundarios – episodios Frecuentes: Caídas *Las reacciones adversas se ordenan por grupos de frecuencia descendente con arreglo a la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, 1/.000, 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluidos los informes aislados. Se han notificado casos aislados de hepatitis con características colestáticas. La entacapona en asociación con la levodopa se ha relacionado con casos aislados de somnolencia diurna excesiva y episodios de inicio repentino del sueño. Se han notificado casos aislados de SNM tras la reducción brusca o la suspensión de la entacapona y de otras medicaciones dopaminérgicas. Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis. Análisis de laboratorio: Se han notificado las siguientes anomalías de laboratorio con el tratamiento con levodopa/carbidopa, por lo que deberán ser tenidas en cuenta al tratar a los pacientes con Stalevo: Normalmente los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de levodopa/carbidopa que durante la de levodopa sola. Las anomalías pasajeras son elevaciones de la urea en sangre, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se han notificado reducciones de la hemoglobina y del hematócrito, elevación de la glucemia y del recuento de leucocitos, y bacterias y sangre en orina. Se ha informado de resultados positivos de la prueba de Coombs tanto con levodopa/carbidopa como con levodopa sola, pero la anemia hemolítica es sumamente rara. Levodopa/carbidopa pueden causar resultados positivos falsos cuando se emplea una tira reactiva para la determinación de cuerpos cetónicos en la orina; y esta reacción no se altera hirviendo la muestra de orina. El uso de métodos de la glucosa oxidasa puede dar resultados negativos falsos en la determinación de la glucosuria.

Manufacturer
Orion Pharma