Drug Description
Chaque comprimé contient 50 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate monohydraté) et 850 mgde chlorhydrate de metformine.

Presentation
Comprimé pelliculé (comprimé).Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rose portant l’inscription « 515 » sur une face.

Indications
Chez les patients diabétiques de type 2, Janumet est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique:chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine.en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.en trithérapie avec un agoniste des récepteurs PPARγ (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARγ ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Adult Dosage
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de Janumet doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par Janumet doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales toléréesLa posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPARγ aux doses maximales toléréesLa posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.Pour permettre les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine.Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.Janumet doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.Patients insuffisants rénauxJanumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn).Patients insuffisants hépatiquesJanumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Child Dosage
Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Janumet n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 18 ans.

Elderly Dosage
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Janumet doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés. On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise.

Contra Indications
Janumet est contre-indiqué chez les patients avec:- hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients ;- acidocétose diabétique, précoma diabétique - insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn)- affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, tels que - déshydratation- infection grave- choc- administration intravasculaire de produits de contraste iodés- maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que - insuffisance cardiaque ou respiratoire- infarctus du myocarde récent- choc - insuffisance hépatique - intoxication éthylique aiguë, alcoolisme - allaitement.

Special Precautions
GénéralesJanumet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.Acidose lactiqueL’acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l’absence d’un traitement rapide) qui peut survenir en cas d’accumulation de la metformine. Les cas d’acidose lactique rapportés chez les patients traités par la metformine sont survenus principalementchez des patients diabétiques présentant une isuffisance rénale significative. L’incidence d’acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d’alcool, insuffisance hépatique et toute affection associée à une hypoxie.DiagnosticL’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d’un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l et sur une augmentation du trou anionique et du rapportlactates/pyruvates. Devant toute suspicion d’acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d’urgence.Fonction rénaleLa metformine et la sitagliptine sont éliminées essentiellement par voie urinaire. Le risque d’acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré d’altération de la fonction rénale, la créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement :- au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale- au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés.La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s’impose lorsque la fonction rénale est susceptible d’être altérée, par exemple lors de l’instauration d’un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS).HypoglycémieIl existe un risque d’hypoglycémie en cas de co-administration de Janumet avec un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut donc s’avérer nécessaire. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Janumet en association avec l’insuline.Réactions d'hypersensibilitéDepuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Janumet, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète.Interventions chirurgicalesJanumet contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement ne sera habituellement repris que 48 heures au moins après l’intervention, et seulementaprès s’être assuré que la fonction rénale est normale.Administration de produits de contraste iodésL’administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, qui a été associée à une acidose lactique chez des patients traités par la metformine. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l’examen et n’être réintroduit qu’après un délai de 48 heures, et seulement après s’être assuré que la fonction rénale est normale.Modification de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par Janumet, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue d’une forme quelconque d’acidose, Janumet doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.

Interactions
Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour - metformine, 1000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.Les interactions pharmacocinétiques de Janumet avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives de Janumet, la sitagliptine et la metformine.Le risque d’acidose lactique est majoré en cas d’intoxication éthylique aiguë (notamment en cas de jeûne, de dénutrition ou d’insuffisance hépatique) en raison de la présence de metformine, une des substances actives de Janumet. La consommation d’alcool et de médicaments contenant de l’alcool doit être évitée.Les agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l’exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la Cmax de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d’adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d’envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d’administration concomitante d’agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut provoquer une insuffisance rénale entraînant une accumulation de metformine et un risque d’acidose lactique. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l’examen et n’être réintroduit qu’après un délai de 48 heures, et seulement après s’être assuré que la fonction rénale est normale.Associations nécessitant des précautions d’emploiLes glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d’informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Sinécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant dit être adaptée pendant le traitement par l’autre médicament et après son arrêt.Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l’autre médicament et après son arrêt.Effets d’autres médicaments sur la sitagliptineEn association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives est faible.Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d’une dose unique de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec les autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier lapharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d’une insuffisance rénale n’ont pas été évalués dans les études cliniques.Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique OAT3. Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’a pas été évaluée in vivo.Effets de la sitagliptine sur d'autres médicamentsDes données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmaxplasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n’est recommandé.Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.

Adverse Reactions
Il n’existe pas de données concernant un surdosage par Janumet.Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées. Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg chez l'Homme. Dans les études de phase I à doses répétées, il n’a pas été observé d’effets indésirables dose-dépendants lors de l’administration de sitagliptine à des doses allant jusqu’à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 28 jours.Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d’acidose lactique) peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l’hémodialyse. La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.

Manufacturer
Merck Sharp & Dohme Ltd.

Updated
07 August 2009