Drug Description
Ogni compressa contiene 50 mg di sitagliptin (come fosfato monoidrato) e 850 mg di metforminacloridrato.

Presentation
Compressa rivestita con film (compressa).Compressa rivestita con film a forma di capsula, rosa con impresso "515" su un lato

Indications
Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2:Janumet è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l'associazione di sitagliptin e metformina.Janumet è indicato in associazione con una sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea.Janumet è anche indicato in triplice terapia di associazione con un agonista PPARγ (es., un tiazolidinedione) in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARγ.

Adult Dosage
La dose della terapia anti-ipergligemica con Janumet deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell'efficacia, e tollerabilità non superando il dosaggio giornaliero massimo raccomandato di sitagliptin 100 mg.Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il dosaggio massimo tollerato di metformina in monoterapiaPer i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, il dosaggio usuale iniziale di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) più metformina a dosaggio invariato.Pazienti che passano da un regime di associazione con sitagliptin e metformina Per i pazienti che passano da un regime di associazione con sitagliptin e metformina, la terapia con Janumet deve essere iniziata mantenendo invariato il dosaggio di sitagliptin e metformina.Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilureaLa dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Janumet è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessario un dosaggio più basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARγLa dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta.Per dosaggi differenti di metformina, Janumet è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1000 mg.Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta con una adeguata distribuzione dell'assunzione di carboidrati durante la giornata. I pazienti in eccesso ponderale devono continuare la loro dieta a ristretto apporto calorico.Janumet deve essere assunto due volte al giorno con i pasti per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati con l'uso di metformina.Pazienti con insufficienza renaleJanumet non deve essere assunto da pazienti con alterazione moderata o severa della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).Pazienti con insufficienza epaticaJanumet non deve essere assunto da pazienti con alterazione della funzione epatica.AnzianiPoiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Janumet deve essere usato con cautela con l'aumentare dell'età. È necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l'acidosi lattica associata con l'uso di metformina, particolarmente nell'anziano. Sono disponibili dati di sicurezza limitati su sitagliptin in pazienti di età > 75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.Popolazione pediatricaL'uso di Janumet in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia in questa popolazione.

Contra Indications
Janumet è controindicato in pazienti con:- ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;- chetoacidosi diabetica, precoma diabetico;- alterazione moderata o severa della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min)- stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali:- disidratazione,- infezione severa,- shock,- somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati;- malattia acuta o cronica che può causare ipossia tessutale quale:- insufficienza cardiaca o respiratoria,- infarto del miocardio recente,- shock;- alterazione della funzione epatica;- intossicazione acuta da alcool, alcolismo;- allattamento.

Special Precautions
GeneralitàJanumet non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica.Acidosi latticaL'acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara, ma seria (alto tasso di mortalita in assenza di un tempestivo trattamento) che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati pricipalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale clinicamente rilevante. L'incidenza della acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica, e qualsiasi condizione associata con ipossia.DiagnosiL'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma. I reperti diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato al di sopra di 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Nel caso in cui si sospetti una acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale.Funzione renaleÈ noto che metformina e sitagliptin sono escreti essenzialmente per via renale. L'acidosi lattica correlata con l'uso di metformina aumenta con il grado di alterazione della funzione renale, pertanto, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarità:- almeno una volta l'anno in pazienti con funzione renale normale - da due a quattro volte l'anno almeno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani.Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia anti-ipertensiva o una terapia diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).IpoglicemiaI pazienti in trattamento con Janumet in associazione con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione del dosaggio della sulfonilurea.Non è stato adeguatamente studiato l'uso di Janumet in associazione con insulina.Reazioni di ipersensibilitàNel corso dell'esperienza post-marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei tre mesi successivi all'inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è verificata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Janumet, valutare altre potenziali cause di questo evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete.Interventi chirurgiciPoichè Janumet contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell'intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia con Janumet non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma.Somministrazione di agenti di contrasto iodatiIn studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale la quale è stata associata con acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina. Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma.Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Janumet che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia con Janumet deveessere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.

Interactions
In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche di sitagliptin o metformina.Non sono stati effettuati con Janumet studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi di Janumet, sitagliptin e metformina.C'è un aumento del rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol (specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) a causa della metformina, principio attivo di Janumet. Si deve evitare l'assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.Agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina) possono interagire con la metformina con meccanismo competitivo per i sistemi di trasporto tubulare renale che hanno in comune. Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina,somministrata al dosaggio di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50 % e la Cmax plasmatica dell' 81 %. Pertanto, quando vengono cosomministrati agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale si deve prendere in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia per il diabete.In studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella normo.Associazioni che richiedono precauzioni d'usoGlucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Senecessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione.Gli ACE-inibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci antiiperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione.Effetti di altri medicinali su sitagliptinI dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso.Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulle farmacocinetiche di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg haaumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono attese pertanto interazioni rilevanti conaltri inibitori della p-glicoproteina.Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di insufficienza renale grave o di ESRD. Per questa ragione èpossibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con insufficienza renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati accertati in alcun studio clinico.Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3. Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante diOAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.Effetti di sitagliptin su altri medicinaliDati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente le farmacocinetiche di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina in vivo.Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell'11 %, e la Cmax plasmatica èaumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose di digossina. La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.

Adverse Reactions
Non sono disponibili dati di sovradosaggio con Janumet.Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino a 800 mg sono stati generalmente ben tollerati. In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg nell'uomo. In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche considerate correlate con il dosaggio con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni.Un grande sovradosaggio di metformina (o co-esistenti fattori di rischio per acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che è una emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L'emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.La dializzabilità di sitagliptin è modesta. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto

Manufacturer
Merck Sharp & Dohme Ltd.

Updated
22 October 2009