Drug Description
Un ml di TRISENOX contiene 1 mg di Triossido di arsenico

Presentation
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.Soluzione acquosa sterile, limpida, incolore.

Indications
TRISENOX è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata o refrattaria, caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o del gene PML (leucemia promielocitica) /RAR (recettore dell’acido alfa retinoico). Il trattamento precedente deve aver incluso chemioterapia e terapia retinoide.Il tasso di risposta a TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.

Adult Dosage
Programma del trattamento di induzione: TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione del midollo osseo (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di celluleleucemiche). Se la remissione del midollo osseo non si verifica entro il 50º giorno, la somministrazione deve essere interrotta.Programma del trattamento di consolidamento: Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. TRISENOX va somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da un intervallo di 2 giorni e ripetuta per 5 settimane.Uso pediatrico: L’esperienza nei bambini è limitata. Su 7 pazienti di età inferiore ai 18 anni (range, 5- 16 anni) trattati con TRISENOX alla dose raccomandata di 0.15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa. Sicurezza ed efficacia non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni).Pazienti con insufficienza epatica e/o renale:Poiché sono dipsonibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica e tutti quelli con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale.Modo di somministrazioneTRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non c’è bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazientisarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Special Precautions
I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): Il 25% dei pazienti affetti da LPA e trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Il trattamento della sindrome non è stato studiato in maniera completa, ma si è ricorsi alla somministrazione di steroidi a dosaggi elevati al primo sospetto di sindrome da differenziazione LPA, che sembra mitigare i segni e i sintomi.Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, risultati anomali dell’auscultazione toracica o anomalie radiografiche) il trattamento con steroidi a dosaggi elevati deve essere cominciato immediatamente (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemen e dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi. La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Si consiglia di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX.L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG): Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi ( es. eritromicina), alcuni antistaminici ( es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici ( es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es. cisapride), un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici il 40% dei pazienti trattati con TRISENOX ha accusato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. E’ stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di TRISENOX, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di TRISENOX. Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata.Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti: Prima di iniziare la terapia conTRISENOX, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i farmaci noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti.Nei pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o di torsione di punta si dovrebbe effettuare un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali, prima di considerare l’uso di TRISENOX. Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT > 500 ms. devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con TRISENOX finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Non vi sono dati sull’effetto di TRISENOX sull’intervallo del QTc durante l’infusione. L’ettrocardiogramma deve essere eseguito due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.Modifica della posologia: Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto, regolato o sospeso prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più ai sensi dei Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute, Versione 2, qualora si ritenga possibilmente associato al trattamento con TRISENOX. I pazienti che manifestano reazioni che si ritiene siano associate a TRISENOX devono riprendere il trattamento solo dopo che l’evento tossico si è risolto, oppure dopo il ritorno allo stato basale dell’anormalità che ha dettato l’interruzione del trattamento. In tali casi il trattamento de e essere ripreso al 50% della precedente dose giornaliera. Se l’evento tossico non si ripresenta entro 3 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere aumentata nuovamente al 100% della dose originaria. I pazienti che accusano una recidiva della tossicità devono essere esclusi dal trattamento.Analisi di laboratorio: I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri, ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.Pazienti con insufficienza renale:Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza renale. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza renale è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia. L’uso di TRISENOX nei pazienti in dialisi non è stato studiato.Pazienti con insufficienza epatica:Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica. L’esperienza in pazienti con insufficienza epatica grave è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia.Pazienti anziani: I dati clinici disponibili sull’uso di TRISENOX negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti.Iperleucocitosi: In alcuni pazienti, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥ 10 x 103/ μ L). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di TRISENOX. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di < 10 x 103/ μ L, ad eccezione di n solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 103/ μ L durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) hanno accusato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata, entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi.

Interactions
Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri prodotti medicinali terapeutici. Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri prodotti medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. .

Adverse Reactions
Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), TRISENOX deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina in dosi giornaliere di < 1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l’arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere farmaci per via orale è consigliabile il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di ≤ 1 g/die.In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell’agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m2 ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane. Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, la dialisi deve essere presa in considerazione.

Manufacturer
Cephalon Europe

Updated
11 November 2009