Drug Description
Un ml de TRISENOX contient 1 mg de Trioxyde d'arsenic

Presentation
Solution à diluer pour perfusionSolution aqueuse stérile, limpide, incolore.

Indications
TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes en rechute/période réfractaire de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (Pro-MyelocyticLeukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha). Les antécédents de traitement doivent avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie.Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique à TRISENOX n’a pas été examiné.

Adult Dosage
PosologieTRISENOX doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës. La dose recommandée est identique pour les enfants, les adultes et les sujets âgés.Plan du traitement d'induction: TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission médullaire (moins de 5% de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission médullaire n’est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.Plan du traitement de consolidation: Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d’interruption, et ce pendant 5 semaines.Usage pédiatrique: Il existe peu de données cliniques sur l'usage de TRISENOX en pédiatrie. Sur 7 patients âgés de moins de 18 ans (limites : 5 – 16 ans) recevant TRISENOX à la dose conseillée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une réponse complète. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 5 ans.Insuffisants hépatiques et/ou rénaux :Les données disponibles chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale, quelque soit leur degré, étant limitées, il est recommandé d’utiliser TRISENOX avec prudence chez ces patients.Mode d'administrationTRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n’est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d’assurer une surveillance adéquate

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Special Precautions
Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.Syndrome d'activation des leucocytes (Syndrome de différenciation LPA): Vingt-cinq pour cent des patients atteints de LPA et traités par TRISENOX ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal.Le traitement de ce syndrome n'a pas été défini de manière rigoureuse, mais l'administration de corticoïdes à hautes doses au premier signe de syndrome de différenciation LPA semble réduire les signes et symptômes. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu’à ce que les signes et symptômes se soient atténués. Dans la majorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter l'administration de TRISENOX pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA. Il est recommandé que la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n’existe aucune expérience précédente d’administration conjointe de corticoïdes et d’une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d'activation des leucocytes dû à TRISENOX.L’expérience de post-commercialisation sous-tend qu’un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d'autres types de malignité. Les modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG): Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo-ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d’anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsade de pointes est lié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de produits prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfenadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (ex. : cisapride)), antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, 40% des patien s traités par TRISENOX ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) suérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec reour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic.Recommandations de contrôle de l’ECG et du profil électrolytique: Avant de commencer un traitement par TRISENOX, un ECG à 12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l’objet d’une surveillance cardiaque continue(ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, des mesures correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d’envisager l’utilisation de TRISENOX. Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/l et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dl. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu’il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par TRISENOX. En cas de syncope ou d’accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les rrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Il n’existe aucune donnée concernant l’effet de TRISENOX sur l’intervalle QTc durant la perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.Modification de la posologie: Le traitement par TRISENOX devra à tout moment être suspendu, ajusté ou abandonné avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria, Version 2) sera observée et jugée commepouvant être liée au traitement par TRISENOX. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à TRISENOX ne pourront reprendre le traitement qu’après résolution de l’effet toxique ou après retour à l’état initial de l’anomalie ayant provoqué l’interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50% de la dose quotidienne précédente. Si l’effet toxique ne se reproduit pas dans les 3 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100% de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité.Examens biologiques: Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.Patients présentant une insuffisance rénale :Du fait des données limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale, quelqu’en soit la sévérité, il est recommandé d’utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisantepour déterminer si une adaptation de la dose est requise.L’utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n’a pas été étudiée.Patients présentant une insuffisance hépatique :Du fait des données limitées dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé d’utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique.L’expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.Patients âgés: Il existe peu de données cliniques sur l'usage de TRISENOX au sein de la population âgée. Une prudence particulière est requise chez ces patients.Hyperleucocytose: Chez certains patients, le traitement par TRISENOX a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose (≥ 10 x 103/μ l). Il n'est apparu aucune corrélation entre le nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB. L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite du traitement par TRISENOX. Le nombre des GB pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours inférieur à 10 x 103/μ l, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 x 103/μ l pendant le traitement de consolidation. Vingt patients (50%) ont présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou leucophérèse n’a été nécessaire.

Interactions
Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre TRISENOX et les autres produits thérapeutiques. Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par TRISENOX, et des cas de torsade de pointes et de bloc auriculo-ventriculaire complet ont été décrits. Les patients qui reçoivent ou ont reçu des composés connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsade de pointes. La prudence s'impose lorsque TRISENOX est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, l’antipsychotique thioridazine ou les composés connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Adverse Reactions
Des réactions indésirables rapportées de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenues chez 37% des patients lors des essais cliniques. Les réactions les plus couramment rapportées étaient les suivantes : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des tauxd'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez 50% des patients atteints de LPA, d'après les bilans hématologiques (et non d’après les comptes-rendus d'événements indésirables).Les réactions indésirables sérieuses étaient fréquentes (1-10%) et attendues dans cette population. Les réactions indésirables sérieuses imputées à TRISENOX étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différentes réactions indésirables sérieuses à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de nausées.En général, les événements indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps, peut-être suite à l'amélioration de la maladie traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.Le tableau ci-dessous énumère les réactions médicamenteuses indésirables de grade 3 et 4 rapportées chez les 107 patients traités par TRISENOX dans le cadre d’essais cliniques (la fréquence a été définie comme suit : fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100).Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.Classe de système d’organes Fréquent Peu fréquentTroubles sanguins et du systèmelymphatiqueNeutropénieThrombocytopénieNeutropénie fébrileHyperleucocytoseLeucopénieTroubles métaboliques etnutritionnelsHyperglycémieHypokaliémieHypermagnésémieHypernatrémieAcidocétoseTroubles du système nerveuxParesthésieTroubles cardiaquesÉpanchement péricardiqueTachycardieTroubles vasculairesVasculariteTroubles respiratoires,thoraciques et médiastinauxDouleur pleurétiqueDyspnéeHémorragie des alvéolespulmonairesÉpanchement pleuralHypoxieTroubles gastro-intestinauxDiarrhéeTroubles cutanés et des tissussous-cutanésPruritÉrythèmeTroubles musculo-squelettiqueset des tissus conjonctifsDouleur osseuseArthralgieMyalgieTroubles généraux et affectionsliées au site d’administrationPyrexieFatigueDouleur thoraciqueDouleurnvestigationsECG : Prolongation del’intervalle QTAugmentation de l’ALTAugmentation de l’aspartateaminotransféraseHyperbilirubinémieHypomagnésémiePendant le traitement par TRISENOX, 13 des 52 patients des études sur la LPA ont présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytos.Vingt-sept patients avaient une hyperleucocytose (GB ≥ 10 x 103/μl) pendant le traitement d'induction, dont 4 une valeur > 100 000/μl. Le nombre de GB à la visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieur d'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant le traitement de consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d'induction. Dans ces études, l'hyperleucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l'hyperleucocytose et aucune stratégie standard ne s'est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire d’utilisation est décédé d'un ictus cérébral dû l'hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée est un attentisme prudent, en n'intervenant que dans certains cas particulièrement sélectionnés.Dans les études majeures, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10%), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.Le trioxyde d'arsenic est susceptible d’entraîner une prolongation de l'intervalle QT, laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Elle est passée au traitement de consolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien connu de l’arsenic présent dans l’environnement. Seuls 2 patients ont arrêté précocement le traitement en raison de cet événement indésirable et un a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patients ont présenté des symptômes pouvant être associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.Les événements indésirables graves suivants ont été identifiés lors de l'utilisation ayant suivi l'approbation du TRISENOX et ont été inclus en prenant en considération la fréquence observée, la gravité et la relation causale possible avec le TRISENOX. Ils sont présentés ci-dessous par classe desystème d’organes et par fréquence (les fréquences ont été définies comme suit : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).Classe de système d’organes Peu fréquent Fréquence indéterminéeInfection et infestationsSepticémiePneumonieHerpès zosterTroubles du système sanguin et dusystème lymphatiqueAnémiePancytopénieTroubles nutritionnels et dumétabolismeDéshydratationRétention hydriqueTroubles psychiatriquesÉtat confusionnelTroubles du système nerveuxConvulsionsVertigesTroubles de la visionVision floueTroubles cardiaquesArrêt cardiaqueTachycardie ventriculaireExtrasystoles ventriculairesTroubles vasculairesHypotensionTroubles respiratoires, thoraciqueset médiastinauxPneumopathieSyndrome de différenciationTroubles gastro-intestinauxVomissementsDouleurs abdominalesTroubles cutanés et sous-cutanésOEdème facialRougeursTroubles rénaux et urinairesInsuffisance rénaleTroubles d’ordre général et auniveau des sites d’administrationOEdèmeFrissonsInvestigationsAugmentation de lacréatinine sanguinePrise de poids

Manufacturer
Cephalon Europe

Updated
21 September 2009