Drug Description

Presentation

Indications

Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti.

Adult Dosage

La dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno per via orale da assumere prima di coricarsi.

Dopo due settimane di trattamento, se non vi è un miglioramento dei sintomi, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, ovvero due compresse da 25 mg in un’unica assunzione, prese la sera prima di coricarsi.

I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti: all’inizio del trattamento, poi periodicamente dopo circa sei settimane (fine della fase acuta), dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamente indicato.

I pazienti depressi devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che non presentino più sintomi.

Le compresse di Valdoxan possono essere assunte con o senza cibo.

Bambini e adolescenti
L’uso di Valdoxan non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Pazienti anziani
L’efficacia nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è stata chiaramente dimostrata. Sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull’uso di Valdoxan in pazienti anziani ≥ 65 anni con episodi di depressione maggiore. Pertanto, Valdoxan deve essere prescritto con cautela a questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale
Non sono state osservate variazioni rilevanti nei parametri di farmacocinetica di agomelatina nei pazienti con insufficienza renale grave. Tuttavia, sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull’uso di Valdoxan in pazienti depressi con insufficienza renale grave o moderata affetti da episodi di
depressione maggiore. Pertanto, Valdoxan deve esere prescritto con cautela a questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica
Valdoxan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica

Interruzione del trattamento
In caso di interruzione del trattamento non è necessaria una riduzione progressiva del dosaggio.

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Isufficienza epatica (ad esempio, cirrosi o epatopatia in atto).

Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, ciprofloxacina).

Special Precautions

Uso nei bambini e negli adolescenti
Valdoxan non è raccomandato nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono state valutate in questo gruppo di età. In studi clinici su bambini e adolescenti trattati con altri antidepressivi sono stati osservati più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria), ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira).

Uso in pazienti anziani affetti da demenza
Valdoxan non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione maggiore in pazienti anziani affetti da demenza, poiché in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono state valutate.

Mania/Ipomania
Valdoxan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una anamnesi di mania o ipomania e deve essere interrotto se un paziente sviluppa sintomi maniacali.

Suicidio/ideazione suicidaria
La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa.

Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.

Pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti per essere a rischio più elevato di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il
trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.
Il trattamento deve essere associato ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari e insoliti cambiamenti nel comportamento e di consultare immediatamente un medico qualora questi sintomi si manifestino.

Associazione con inibitori del CYP1A2
L’associazione con potenti inibitori del CYP1A2 è controindicata. Occorre prestare cautela quando si prescrive Valdoxan con moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, grepafloxacina, enoxacina) che possono comportare un aumento dell’esposizione all’agomelatina.

Aumento delle transaminasi seriche
Negli studi clinici, sono stati osservati aumenti delle transaminasi seriche (oltre 3 volte il limite superiore del range di normalità) nei pazienti trattati con Valdoxan, in particolare alla dose di 50 mg. Quando la somministrazione di Valdoxan in questi pazienti è stata interrotta, le transaminasi seriche solitamente sono ritornate a livelli normali. I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti: all’inizio del trattamento, poi periodicamente dopo circa sei settimane (fine della fase acuta), dopo circa dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamete indicato. Il paziente che ha sviluppato un aumento delle transaminasi seriche deve ripetere i test di funzionalità epatica entro 48 ore. La terapia deve essere interrotta se l’aumento delle transaminasi seriche supera di 3 volte il limite superiore della norma e i test di funzionalità epatica devono essere effettuati regolarmente finché le transaminasi seriche non tornano a livelli normali.

Se il paziente sviluppa sintomi che suggeriscono una disfunzione epatica, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. La decisione di proseguire il trattamento del paziente con Valdoxan deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. In caso di ittero, la terapia deve essere interrotta.

Occorre prestare particolare cautela quando Valdoxan è somministrato a pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici o che sono trattati con medicinali associati a rischio di danno epatico.

Intolleranza al lattosio
Valdoxan contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interactions

Potenziali interazioni con agomelatina
Agomelatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e dal CYP2C9/19 (10%). Farmaci che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell’agomelatina.

Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e moderato inibitore del CYP2C9, inibisce marcatamente il metabolismo di agomelatina, dando luogo ad un incremento di 60 volte (range12-412) della esposizione ad agomelatina.

Pertanto è controindicata la co-somministrazione di Valdoxan con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina, ciprofloxacina).

L’associazione di agomelatina con estrogeni (moderati inibitori del CYP1A2) comporta un aumento di diverse volte dell’esposizione ad agomelatina. Anche se non sono state riscontrate evidenze specifiche collegate alla sicurezza del medicinale negli 800 pazienti trattati in associazione con estrogeni, occorre prestare cautela quando si prescrive agomelatina con altri moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, grepafloxacina, enoxacina) fino a che non sarà acquisita una maggiore esperienza.

Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinali
In vivo, agomelatina non induce gli isoenzimi CYP450. Agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo, né il CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modifica l’esposizione a farmaci metabolizzati dal CYP450.

Medicinali fortemente legati a proteine plasmatiche
Agomelatina non modifica la concentrazione libera di farmaci fortemente legati a proteine plasmatiche o vice versa.

Interazioni con altri medicinali
Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Valdoxan nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcool
La combinazione di Valdoxan con alcool non è raccomandata.
Terapia elettroconvulsivante (ECT)
Non vi è esperienza sull’uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti. Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di un concomitante trattamento con ECT e agomelatina.

Adverse Reactions

Negli studi clinici, oltre 3900 pazienti depressi hanno ricevuto Valdoxan.
Le reazioni avverse sono state solitamente lievi o moderate e si sono verificate durante le prime due settimane di trattamento. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea e capogiri. Queste reazioni avverse sono state solitamente transitorie e generalmente non hanno portato all’interruzione della terapia.

I pazienti depressi mostrano un certo numero di sintomi associati alla malattia stessa. È pertanto ifficile, talvolta, stabilire quali sintomi siano il risultato della malattia stessa e quali siano il risultato del trattamento con Valdoxan.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per il placebo.

Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa, capogiri, sonnolenza, insonnia, emicrania
Non comune: parestesia

Patologie dell’occhio
Non comune: visione offuscata

Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, diarrea, costipazione, dolore nella parte alta dell’addome

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: iperidrosi
Non comune: eczema
Raro: rash eritematoso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore alla schiena

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: affaticamento

Patologie epatobiliari
Comune: aumento (>3 volte il limite superiore del range di normalità) di ALAT e/o ASAT (i.e. 1,1% per agomelatina 25/50 mg versus 0,7% per il placebo)
Raro: epatite

Disturbi psichiatrici
Comune: ansia
Frequenza non nota: pensieri o comportamenti suicidari.

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