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Telzir 50 mg/ml Suspension zum Einnehmen
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Drug Class Description
Antivirales - Enzym Humane-Immundefizienz-Virus-Protease (HIV-Protease)
Generic Name
Fosamprenavir
Drug Description
Suspension zum Einnehmen.Die Farbe der Suspension ist weiß bis gebrochen weiß.
Presentation
Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 50 mg Fosamprenavir als Fosamprenavir-Calcium (entsprechend etwa 43 mg Amprenavir)
Indications
Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt. Bei antiretroviral mäßig vorbehandelten Patienten konnte nicht belegt werden, dass Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir gleich wirksam ist wie die Kombination aus Lopinavir/Ritonavir. Bei stark vorbehandelten Patienten ist die Anwendung von Telzir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht ausreichend untersucht. Bei mit Proteasehemmern (PI) vorbehandelten Patienten sollte die Wahl von Telzir unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen.
Adult Dosage
Telzir darf nur zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Boosterung von Amprenavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden. Daher muss die Fachinformation zu Ritonavir vor Beginn der Behandlung mit Telzir herangezogen werden. Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt. Telzir (Fosamprenavir) ist eine Vorstufe von Amprenavir und darf nicht gleichzeitig mit anderen Amprenavir enthaltenden Arzneimitteln gegeben werden. Allen Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen Dosierungsplans ist. Erwachsene (ab 18 Jahre) Für antiretroviral vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patienten beträgt die empfohlene Dosierung 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Bei Überschreitung der oben beschriebenen empfohlenen Dosierungen von Fosamprenavir mit Ritonavir ist Vorsicht geboten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Eine initiale Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Telzir mit Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, spezielle Dosierungsempfehlungen können daher nicht gegeben werden. Infolge dessen soll die Anwendung von Telzir in Kombination mit Ritonavir bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht erfolgen, bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist sie kontraindiziert (siehe Gegenanzeigen und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Telzir wird eingenommen. Telzir ist auch in Form von 700 mg Filmtabletten erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen sollte ohne eine Mahlzeit und auf nüchternem Magen eingenommen werden. Die Flasche 20 Sekunden lang vor Entnahme der ersten Dosis und 5 Sekunden lang vor jeder weiteren Dosis kräftig schütteln.
Child Dosage
Kinder (jünger als 12 Jahre) und Heranwachsende (Alter 12 bis 17 Jahre) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telzir mit Ritonavir wurde bei diesen Patientengruppen bisher nicht belegt. Daher darf diese Kombination in dieser Altersgruppe bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht angewendet werden.
Elderly Dosage
Die Pharmakokinetik von Fosamprenavir wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Contra Indications
Überempfindlichkeit gegen Fosamprenavir, Amprenavir oder einen der sonstigen Bestandteile von Telzir, oder gegen Ritonavir. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen, z. B. Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Chinidin, Terfenadin (sieheWechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Telzir mit Ritonavir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem von der Verstoffwechselung über CYP2D6 abhängig sind, z. B. Flecainid und Propafenon (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Rifampicin darf nicht zusammen mit Telzir gegeben werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von Amprenavir während der Einnahme von Telzir nicht angewendet werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Special Precautions
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telzir oder jede andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Die derzeitige antiretrovirale Therapie einschließlich der Behandlung mit Telzir verhindert nicht das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen müssen daher weiterhin angewendet werden. Fosamprenavir enthält eine Sulfonamid-Gruppe. Das Potenzial für eine Kreuzallergie zwischen Arzneimitteln der Sulfonamidklasse und Fosamprenavir ist nicht bekannt. In den Zulassungsstudien mit Telzir wurden nach Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hautausschlägen bei Patienten mit einer Sulfonamidallergie in der Vorgeschichte gefunden im Vergleich zu den Patienten ohne Sulfonamidallergie. Telzir sollte dennoch bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Die Telzir Suspension zum Einnehmen enthält Methyl-(4-hydroxybenzoat) und Propyl-(4hydroxybenzoat). Diese Substanzen können eine Überempfindlichkeitsreaktion hervorrufen. Diese Reaktion kann auch als Spätreaktion auftreten. Die gemeinsame Anwendung von 700 mg Telzir zweimal täglich mit Ritonavir in Dosierungen oberhalb von 100 mg zweimal täglich wurde klinisch nicht geprüft. Die Anwendung höherer Ritonavir-Dosen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird daher nicht empfohlen. Lebererkrankungen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telzir bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht belegt. Telzir sollte mit Vorsicht bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden und ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kontraindiziert. Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Arzneimittelwechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Midazolam oder Triazolam wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Halofantrin oder (systemisch gegebenem) Lidocain wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit PDE5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil und Vardenafil) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Simvastatin und Lovastatin wird wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschließlich Rhabdomyolysen nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75% wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Aufgrund von Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Für Frauen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, alternative Methoden zur Empfängnisverhütung einzusetzen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die Anwendung von Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, kann Telzir wegen verringerter Plasmaspiegel von Amprenavir weniger wirksam sein (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von immunsuppressiv wirkenden Arzneimitteln (Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von trizyklischen Antidepressiva (z. B. Desipramin und Nortryptilin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Wenn Methadon zusammen mit Telzir gegeben wird, sollten die Patienten engmaschig auf Opiatentzugssymptome überwacht werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Wenn Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien zusammen mit Telzir gegeben werden, wird eine verstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) empfohlen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die gleichzeitige Anwendung von Telzir und Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Hautausschläge/Hautreaktionen Die meisten Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Hautausschlag können die Einnahme von Telzir fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B. Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz lindern und das Abklingen des Hautausschlages beschleunigen. Über schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms wurde bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet. Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss Telzir dauerhaft abgesetzt werden (sieheNebenwirkungen). Hämophilie-Patienten Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor. Bei einigen Patienten war die Gabe von Faktor VIII erforderlich. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Hyperglykämie Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschließlich Proteasehemmer erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen, zu deren Therapie Arzneimittel erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Lipodystrophie Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittelabhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Nebenwirkungen). Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Interactions
Wenn Fosamprenavir und Ritonavir zusammen gegeben werden, kann das Wechselwirkungsprofil von Ritonavir überwiegen, da Ritonavir der stärkere CYP3A4-Inhibitor ist. Vor Beginn einer Behandlung mit Telzir mit Ritonavir muss daher die gesamte Fachinformation zu Ritonavir zu Rate gezogen werden. Ritonavir hemmt ferner CYP2D6, allerdings in einem geringeren Umfang als CYP3A4. Ritonavir induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 und Glucuronosyl-Transferase. Zusätzlich werden sowohl Amprenavir, der wirksame Metabolit von Fosamprenavir, als auch Ritonavir hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern, die Pharmakokinetik von Amprenavir und Ritonavir verändern. Umgekehrt kann Fosamprenavir mit Ritonavir in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden, beeinflussen. Kontraindizierte Kombinationen (siehe Gegenanzeigen) CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite Telzir darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Gabe kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Substanzen führen, dadurch deren Plasmaspiegel erhöhen und möglicherweise schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin) sowie periphere Vasospasmen oder Ischämie (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin). CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite Telzir mit Ritonavir darf nicht zusammen mit Arzneimitteln gegeben werden, deren wirksame Bestandteile vorwiegend über CYP2D6 verstoffwechselt werden und für die erhöhte Plasmaspiegel mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verbunden sind. Zu diesen wirksamen Bestandteilen gehören Flecainid und Propafenon. Rifampicin Rifampicin verringert die AUC von Amprenavir im Plasma um ungefähr 82%. Auf Basis von Informationen zu anderen Proteasehemmern wird erwartet, dass die kombinierte Gabe von Telzir mit Ritonavir und Rifampicin ebenfalls zu beträchtlichen Reduktionen der Amprenavir-Plasmaspiegel führt. Telzir mit Ritonavir darf daher nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden. Johanniskraut (Hypericum perforatum) Die Serumspiegel von Amprenavir und Ritonavir können durch die gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der Grund hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Telzir mit Ritonavir kombiniert werden. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavir- und Ritonavirspiegel und, wenn möglich, die Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen. Die Amprenavir- und Ritonavirspiegel könnten durch das Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen anhalten. Andere Kombinationen Antiretrovirale Arzneimittel Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich und 100 mg Ritonavir zweimal täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) angewendet wird. Nevirapin: Auf Basis der Wirkung von Nevirapin auf andere HIV-Proteasehemmer ist eine Verringerung der Serumspiegel von Amprenavir durch Nevirapin möglich. Geeignete Dosierungen für diese Kombination im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit wurden bisher nicht etabliert. Diese Kombination sollte daher mit Vorsicht angewendet werden. Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer Interaktionsstudien mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurden mit Amprenavir ohne Zusatz von Ritonavir durchgeführt. Auf der Basis von Daten aus diesen Studien und da kein signifikanter Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik von NRTI zu erwarten ist, wird durch die gleichzeitige Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir mit diesen Arzneimitteln keine signifikante Veränderung der Exposition der gleichzeitig angewendeten wirksamen Bestandteile erwartet. Didanosin Kautabletten: Es wurde keine pharmakokinetische Studie zur Anwendung von Fosamprenavir in Kombination mit Didanosin durchgeführt. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung durch die Erhöhung des pH-Werts im Magen aufgrund der antaziden Komponente von Didanosin ist unwahrscheinlich, daher wird bei gleichzeitiger Einnahme von Fosamprenavir und Didanosin kein Einnahmeabstand und keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt Antazida). Es wird keine signifikante Wechselwirkung bei Anwendung mit magensaftresistenten Didanosin-Kapseln erwartet. Tenofovir: In diesem Stadium können keine Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir und Tenofovir gegeben werden. Proteasehemmer Lopinavir/Ritonavir: Eine Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir kann nicht gegeben werden, es wird jedoch eine engmaschigeÜberwachung empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht bekannt ist. Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir waren um 30%, 37% bzw. 52% erhöht, wenn 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit 700 mg Fosamprenavir und 100 mg Ritonavir zweimal täglich über zwei Wochen gegeben wurde. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren um 58%, 63% bzw. 65% verringert. Wenn 533 mg Lopinavir mit 133 mg Ritonavir in Kombination mit 1400 mg Fosamprenavir zweimal täglich über zwei Wochen gegeben wurde, blieben Cmax, AUC und Cmin von Lopinavir im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 400 mg Lopinavir mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich unverändert. AUC und Cmin von Amprenavir waren jedoch um 26% bzw. 42% verringert; die Cmax war hingegen im Vergleich zu den Werten nach Gabe von 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich nicht signifikant verändert. Es wurden keine Interaktionsstudien zwischen Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir und den folgenden Proteasehemmern durchgeführt: Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir und Atazanavir. Antibiotika/Antimykotika Clarithromycin: Eine Verringerung der Clarithromycin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, da mäßige Erhöhungen der Clarithromycin-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Telzir mit Ritonavir erwartet werden. Erythromycin: Es wurde keine pharmakokinetische Studie mit Fosamprenavir mit Ritonavir in Kombination mit Erythromycin durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegel beider Arzneimittel im Fall der gleichzeitigen Gabe erhöht sein. Ketoconazol/Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der AUC von Ketoconazol um 44%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir kann eine stärkere Erhöhung der Ketoconazol-Spiegel auftreten. Es ist zu erwarten, dass die Itraconazol-Konzentrationen im gleichen Ausmaß wie bei Ketoconazol steigen. Da spezifische Studien mit Fosamprenavir mit Ritonavir in Kombination mit Ketoconazol oder Itraconazol fehlen, können keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosisanpassung gegeben werden. Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 200%, die möglicherweise zu einem Anstieg der mit Rifabutin verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere Uveitis, führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir kann eine stärkere Erhöhung der Rifabutin-Konzentrationen auftreten. Eine Verringerung der Dosierung von Rifabutin um mindestens 75% wird bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir empfohlen. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein. Andere Arzneimittel Arzneimittel, die bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir die Plasmaspiegel von Amprenavir verringern können Antazida, Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und Protonen-Pumpen-Inhibitoren: Eine Dosisanpassung ist für keines der Arzneimittel erforderlich, wenn Antazida, Protonen-Pumpen-Inhibitoren oder Histamin-H2-Rezeptorantagonisten gleichzeitig mit Fosamprenavir gegeben werden. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 1400 mg Fosamprenavir zusammen mit einer Einzeldosis von 30 ml Suspension eines Antazidums (entsprechend 3,6 g Aluminiumhydroxid und 1,8 g Magnesiumhydroxid) wurden die AUC und die Cmax von Amprenavir um 18% bzw. 35% verringert, während die Cmin (C12h) vergleichbar war. Die Serumspiegel von Amprenavir können durch gleichzeitige Gabe von Histamin-H2Rezeptorantagonisten (z. B. Ranitidin oder Cimetidin) verringert sein. Eine gleichzeitige Anwendung von Ranitidin (300 mg als Einzeldosis) mit Fosamprenavir (1400 mg als Einzeldosis) verringerte die AUC von Amprenavir im Plasma um 30% und die Cmax um 51%. Es wurde jedoch keine Änderung der Cmin (C12h) von Amprenavir beobachtet. Antikonvulsiva: Die gleichzeitige Anwendung von Antikonvulsiva, die als Enzyminduktoren bekannt sind (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), mit Fosamprenavir kann zu einer Erniedrigung der Plasmaspiegel von Amprenavir führen. Bei der Anwendung derartiger Kombinationen ist Vorsicht geboten. Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir erhöht sein können Andere Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite: Einige Substanzen (z. B. (systemisch gegebenes) Lidocain und Halofantrin) können bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir schwere Nebenwirkungen verursachen. Eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Benzodiazepine: Die gleichzeitige Anwendung von Telzir mit Midazolam oder Triazolam könnte zu verlängerter Sedation oder Atemwegsdepression führen und wird daher nicht empfohlen. Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Basierend auf den Daten zu Ritonavir und anderen Proteasehemmern ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir ein beträchtlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen von PDE5Inhibitoren (z. B. Sildenafil und Vardenafil) und eine damit verbundene Erhöhung der durch PDE5Inhibitoren verursachten Nebenwirkungen einschließlich Hypotension, Sehstörungen und Priapismus zu erwarten. Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich zusammen mit 50 µg Fluticasonpropionat intranasal (4-mal täglich) über 7 Tage an Probanden gegeben wurden, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während das endogene Kortisol um ungefähr 86% absank (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Effekte sind nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische kortikosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat erhalten hatten; diese könnten auch bei anderen Kortikosteroiden, die über P450 3A verstoffwechselt werden (z. B. Budenosid), auftreten. Infolgedessen wird die gleichzeitige Gabe von Telzir mit Ritonavir zusammen mit diesen Glukokortikoiden nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen überwiegt (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis sollte zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen oder einem Wechsel auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometason), in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus muss im Falle eines Absetzens der Glukokortikoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. Die Wirkung einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist bisher nicht bekannt. HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe: Sollte eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen, da deren Verstoffwechselung nicht von CYP3A4 abhängig ist und daher keine Wechselwirkungen mit Proteasehemmern zu erwarten sind. Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen wie Lovastatin und Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Telzir mit Ritonavir zu erwarten. Da Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse führen können, wird die kombinierte Gabe von Lovastatin oder Simvastatin mit Telzir mit Ritonavir nicht empfohlen. Eine Anpassung der Dosis von Telzir oder Ritonavir ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Atorvastatin nicht erforderlich. Cmax, AUC und Cmin von Atorvastatin waren nach Gabe von Atorvastatin (10 mg einmal täglich über 4 Tage) mit 700 mg Fosamprenavir zweimal täglich und 100 mg Ritonavir zweimal täglich über zwei Wochen um 184%, 153% und 73% erhöht. Cmax, AUC und Cmin von Amprenavir waren unverändert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Telzir mit Ritonavir sollten keine höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg/Tag gegeben werden, eine sorgfältige Überwachung auf durch Atorvastatin bedingte Toxizität ist erforderlich. Immunsuppressiva: Es wird eine häufigere Überwachung der therapeutischen Konzentrationen bis zur Stabilisierung der Spiegel empfohlen, da die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Rapamycin und Tacrolimus bei gleichzeitiger Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir erhöht sein können. Trizyklische Antidepressiva: Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Desipramin und Nortryptilin) wird bei gleichzeitiger Gabe von Telzir empfohlen. Arzneimittel, deren Plasmaspiegel bei gemeinsamer Anwendung mit Telzir verringert sein können Methadon: Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Fosamprenavir mit Ritonavir mit Methadon vor. Sowohl Amprenavir als auch Ritonavir verringern die Plasmaspiegel von Methadon. Wenn Methadon gleichzeitig mit Telzir mit Ritonavir gegeben wird, sollten die Patienten sorgfältig auf Opiatentzugssymptome unter gleichzeitiger Kontrolle der Plasmaspiegel von Methadon hin überwacht werden. Orale Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien zusammen mit Telzir mit Ritonavir wird eine verstärkte Kontrolle der INR (International Normalised Ratio) wegen der Möglichkeit einer Abschwächung oder Verstärkung der antithrombotischen Wirkung empfohlen. Orale Kontrazeptiva: Für Frauen im gebärfähigen Alter werden alternative Methoden zur Empfängnisverhütung empfohlen. Östrogene und Gestagene können Wechselwirkungen mit Fosamprenavir und Ritonavir zeigen, daher kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva durch die gleichzeitige Anwendung vermindert sein. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Fosamprenavir bei Schwangeren vor. In Tierversuchen wurden bei Plasmakonzentrationen von Amprenavir (AUC), die niedriger lagen als die nach therapeutischer Exposition bei mit Telzir behandelten Patienten, gewisse toxische Effekte auf die Entwicklung gesehen (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die niedrige Exposition in den Studien zur Reproduktionstoxizität ist das Potenzial für Entwicklungsstörungen noch nicht umfassend bestimmt worden. Telzir darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt. Stillzeit In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen, es ist jedoch nicht bekannt, ob Amprenavir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Junge Ratten, die prä- und postnatal Amprenavir und Fosamprenavir ausgesetzt waren, zeigten Entwicklungsstörungen. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Telzir behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Außerdem wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständenstillen sollen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Adverse Reactions
Es ist zu beachten, dass die Telzir Suspension zum Einnehmen nicht klinisch geprüft wurde und das Nebenwirkungsprofil, wie in diesem Abschnitt beschrieben, daher auf den Erfahrungen mit Telzir Filmtabletten basiert. Die Sicherheit von Fosamprenavir wurde an 755 Patienten in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht. Die Sicherheit einer gemeinsamen Gabe von Fosamprenavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in zwei Zulassungsstudien in der Phase III belegt: APV30002 (n = 322) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir (1400 mg) einmal täglich in Kombination mit Ritonavir (200 mg) als Teil eines Dreifachschemas zusammen mit Abacavir und Lamivudin gegeben wurde; APV30003 bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten, in der Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir entweder einmal täglich (1400 mg/200 mg) (n = 106) oder zweimal täglich (700 mg/100 mg) (n = 106) in Kombination mit zwei wirksamen Reverse-Transkriptase-Hemmern (RTI) gegeben wurde. Das Nebenwirkungsprofil war in allen diesen Studien vergleichbar, sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten (APV30002) als auch bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten (Dosierung zweimal täglich, APV30003). Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (= 1/10), häufig (= 1/100, < 1/10), gelegentlich (= 1/1.000, < 1/100), selten (= 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde unter Verwendung von Nebenwirkungen von mindestens mittelschwerer Ausprägung (mindestens Grad 2), die von den Prüfärzten als im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehend eingestuft wurden, berechnet. Die häufigsten (bei mindestens 1% der Patienten auftretend) klinischen Nebenwirkungen, über die in den zwei großen Studien an Erwachsenen berichtet wurde und deren Zusammenhang mit Telzir mindestens als kausal möglich eingestuft wurde, sind weiter unten zusammengefasst. Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Schwindel Häufig Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhöe Weiche Stühle, Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen Sehr häufig Häufig Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag Häufig Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit Häufig Hautausschläge/Hautreaktionen: Erythematöse oder makulopapuläre Hauteruptionen mit oder ohne Pruritus können unter der Therapie auftreten. Die Hautausschläge bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir erforderlich ist. Schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich eines Stevens-Johnson-Syndroms sind selten und wurden bei weniger als 1% der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm berichtet.Im Falle von schweren Hautausschlägen oder von Hautausschlägen mittlerer Intensität mit systemischen oder die Schleimhaut betreffenden Symptomen muss die Therapie mit Fosamprenavir mit Ritonavir unbedingt abgesetzt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Klinisch-chemische Laborwertveränderungen: Klinisch-chemische Laborwertveränderungen (Grad 3oder 4), die möglicherweise auf die Behandlung mit Fosamprenavir mit Ritonavir zurückzuführen sind und bei mindestens 1% der Patienten berichtet wurden, beinhalteten: ALT- (häufig), AST- (häufig), Serumlipase- (häufig) und Triglycerid-Erhöhungen (sehr häufig). Erhöhungen des Gesamt-Cholesterols vom Grad 3 oder 4 wurden bei weniger als 1% der Patientenbeobachtet (APV30002 < 1%; APV30003 0%).Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Stoffwechselstörungen: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Hyperglykämie: Bei Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Rhabdomyolyse: Unter Proteasehemmern wurde eine CPK-Erhöhung, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen über eine Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere im Zusammenhang mit Nukleosidanaloga. Hämophilie-Patienten: Bei hämophilen Patienten liegen Berichte über vermehrte spontane Blutungen unter antiretroviraler Therapie einschließlich Proteasehemmern vor (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
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GlaxoSmithKline |
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