Drug Description

Presentation

Indications

Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pretrattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti.

Adult Dosage

Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir, e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.

Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato.

Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di Telzir più ritonavir di seguito indicati.

Telzir compressa si somministra per via orale.

Telzir compressa può essere assunto sia con che senza cibo.

Telzir è anche disponibile in forma di sospensione orale per l’uso nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore ai 39 kg (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Adulti
La dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Pazienti pediatrici dai 6 anni di età
La dose negli adulti di una compressa di Telzir da 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno può essere prescritta nei bambini con un peso corporeo di almeno 39 kg e in grado di deglutire le compresse.

Per i bambini di peso corporeo inferiore ai 39 kg, Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per una miglior accuratezza di dosaggio nei bambini sulla base del peso corporeo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Bambini di età inferiore ai 6 anni: Telzir in associazione con ritonavir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale.

Anziani (oltre i 65 anni di età)
La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.

Insufficienza renale
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Insufficienza epatica
Negli adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Poichè non è possibile ottenere questo dosaggio di fosamprenavir mediante l’uso della formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con la sospensione orale di fosamprenavir.

Negli adulti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela ed ad un dosaggio ridotto di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Poiché non è possibile ottenere tale dosaggio con fosamprenavir usando la formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con fosamprenavir sospensione orale.

Anche con questi aggiustamenti posologici negli adulti, alcuni pazienti con insufficienza epatica possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.

Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.

Contra Indications

Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale, triazolam per via orale.

Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone.

L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata.

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir.

Special Precautions

I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide.

Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è raccomandato.

Malattia epatica
Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Interazioni con altri medicinali
L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato.

L’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non è raccomandato.

Non si raccomanda l’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi.

Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose.

Dal momento che si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali per donne in età fertile.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali.

Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir.

Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir.

Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio).

L'utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.

Rash / reazioni cutanee
La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose.

Pazienti emofilici
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.

Iperglicemia
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente inibitori della proteasi. Per taluni l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Lipodistrofia
La terapia antiretrovirale combinata è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E’ stata ipotizzata una associazione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi così come tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se 6 necessario.

Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interactions

Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.

Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

• Associazioni controindicate

Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico
Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’insorgenza di reazioni avverse gravi e/o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina).

Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita. Questi principi attivi includono flecainide e propafenone.

Rifampicina
La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’82% nella AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.

Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche. L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata.

Erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum)
I livelli sierici di amprenavir e ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell'erba di S. Giovanni di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere quindi somministrate con Telzir e ritonavir. Se il paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e, se è possibile, i livelli di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S. Giovanni.

• Altre associazioni

Medicinali antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Efavirenz: non si è verificata alcuna interazione clinicamente rilevante quando fosamprenavir (700 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) venivano impiegati in concomitanza con efavirenz (600 mg una volta al giorno).

Nevirapina: non si sono evidenziate interazioni clinicamente significative quando fosamprenavir 700 mg due volte al giorno e ritonavir 100 mg due volte al giorno sono stati impiegati in concomitanza con nevirapina (200 mg due volte al giorno).

Inibitori nucleosidici / nucleotidici della trascrittasi inversa
Studi di interazione con abacavir, lamivudina e zidovudina sono stati effettuati con amprenavir senza ritonavir. Sulla base dei dati derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non è prevedibile che la somministrazione di fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare significativamente l’esposizione dei principi attivi somministrati in concomitanza.

Didanosina compresse masticabili: non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con fosamprenavir in associazione con didanosina. E’ improbabile che si verifichi un’interazione clinicamente significativa derivante dall’aumento del pH gastrico a causa della componente antiacida della didanosina; nessun distanziamento o aggiustamento della dose è ritenuto necessario qualora fosamprenavir e didanosina vengano somministrati in concomitanza (vedere paragrafo Antiacidi). Non è attesa interazione significativa con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti.

Tenofovir: al momento non può essere fornita alcuna raccomandazione circa la somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con tenofovir.

Inibitori della proteasi
Lopinavir/ritonavir: la somministrazione concomitante di dosi standard di lopinavir/ritonavir con fosamprenavir comporta una riduzione significativa delle concentrazioni di amprenavir. La somministrazione concomitante di dosi aumentate di fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno con lopinavir/ritonavir 533/133 mg due volte al giorno in pazienti già precedentemente trattati con PI è risultata in una maggior incidenza di reazioni avverse a livello gastrointestinale e in un aumento dei trigliceridi con il regime di combinazione senza aumento dell’efficacia virologica quando confrontate con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir.

Pertanto, la somministrazione concomitante di tali medicinali non è raccomandata.

Non sono stati effettuati studi di interazione tra fosamprenavir più ritonavir e i seguenti inibitori della proteasi: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.

Antibiotici / antifungini
Claritromicina: deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina quando quest’ultima venga co-somministrata con Telzir più ritonavir nei pazienti con insufficienza renale dal momento che sono attesi moderati incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa viene somministrata in concomitanza con Telzir più ritonavir.

Eritromicina: non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con fosamprenavir più ritonavir in combinazione con eritromicina. Tuttavia i livelli plasmatici di eritromicina possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante.

Ketoconazolo/Itraconazolo: la somministrazione concomitante di fosamprenavir 700 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno e ketoconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato la Cmax plasmatica del ketoconazolo del 25% e incrementato l’AUC (0-τ) di 2,69 volte i valori rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di 200 mg di ketokonazolo una volta al giorno senza l’associazione fosamprenavir più ritonavir. La Cmax, l’AUC e la Cmin di amprenavir sono rimaste invariate. Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate qualora essi vengano impiegati con Telzir più ritonavir.

Rifabutina: dopo somministrazione concomitante di dosi ridotte di rifabutina (150 mg a giorni alterni) con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno più ritonavir 100 mg due volte al giorno, l’AUC plasmatica della rifabutina (0-48) è risultata immodificata e la Cmax era diminuita del 14% in confronto alla rifabutina somministrata da sola (300 mg una volta al giorno). Tuttavia, l’AUC (0-48) e la Cmax della 25-O-desacetilrifabutina erano incrementate rispettivamente di 11 volte e 6 volte, il che potrebbe potenzialmente portare ad un incremento di reazioni avverse correlate alla rifabutina, soprattutto uveite. Alla luce di un confronto sui dati già acquisiti, la rifabutina non è sembrata ridurre l’esposizione ad amprenavir. In base a questi dati, si raccomanda una riduzione del 75% della dose standard della rifabutina (ad esempio fino a 150 mg a giorni alterni) quando somministrata con Telzir e ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose.

Altri medicinali
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di amprenavir quando somministrati in associazione con Telzir

Antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica: nessun aggiustamento della dose per ciascuno dei rispettivi medicinali è ritenuto necessario quando antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ed inibitori di pompa protonica vengono somministrati in associazione a fosamprenavir. L’AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18% e del 35% rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando una singola dose di 1400 mg di fosamprenavir veniva somministrata in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g idrossido di magnesio).

I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti dall’uso concomitante degli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (per esempio ranitidina e cimetidina). La somministrazione concomitante di ranitidina (dose singola di 300 mg) con fosamprenavir (dose singola di 1400 mg) diminuiva l’AUC plasmatica di amprenavir del 30% e la Cmax del 51%. Non è stato tuttavia osservato alcun cambiamento della Cmin di amprenavir (C12 ore).

Farmaci antiepilettici: l’AUC e la Cmin di amprenavir erano incrementate del 20 % e 19 % rispettivamente con una Cmax immodificata quando fosamprenavir (700 mg due volte al giorno) più ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato in concomitanza con fenitoina (300 mg una volta al giorno). L’ AUC, la Cmax e la Cmin della fenitoina erano diminuite del 22 %, 20 % e 29 % rispettivamente. Pertanto, se fosamprenavir più ritonavir viene somministrato in combinazione con fenitoina, non viene richiesto alcun cambiamento del regime posologico di fosamprenavir più riotonavir. Tuttavia, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata come appropriato.

La somministrazione concomitante di altri farmaci antiepilettici noti essere induttori enzimatici (ad esempio fenobarbital, carbamazepina) non è stata studiata ma può portare ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Tali associazioni devono essere usate con cautela.

Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere aumentati quando somministrati con Telzir
Altri medicinali con ridotta finestra terapeutica: alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Telzir possono causare gravi reazioni avverse. Non è raccomandato l’uso concomitante.

Farmaci usati nella disfunzione erettile: l’uso concomitante non è raccomandato.
Sulla base di dati ottenuti con ritonavir e altri inibitori della proteasi è prevedibile che le concentrazioni plasmatiche degli inibitori PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) vengano sostanzialmente aumentate quando somministrati in combinazione con Telzir e ritonavir; ciò può comportare un incremento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione, alterazioni della visione e priapismo.

Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, dove ritonavir è stato somministrato in capsule da 100mg 2 volte al giorno insieme a 50 μg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si è avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio la budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Telzir con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: se è necessario un trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.

Si prevede che inibitori della HMG-CoA reduttasi altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, quali la lovastatina e la simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con Telzir e ritonavir. Poichè l’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, non è raccomandata la combinazione di lovastatina o simvastatina con Telzir e ritonavir.

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia di fosamprenavir o ritonavir quando co-somministrati con atorvastatina.

La Cmax, l’AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del 184%, del 153% e del 73% rispettivamente quando atorvastatina (10 mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane. La Cmax, l’AUC e la Cmin di amprenavir rimanevano inalterate. Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllandone attentamente la tossicità, qualora essa venga impiegata con Telzir e ritonavir.

Immunosoppressori: si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poichè le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate quando co-somministrati con fosamprenavir e ritonavir.

Midazolam: midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante con Telzir/ritonavir può causare un notevole aumento nella concentrazione di questa benzodiazepina. Nessuno studio di interazione farmacologica è stato eseguito per la somministrazione di Telzir/ritonavir in concomitanza a benzodiazepine. Sulla base dei dati riguardanti altri inibitori di CYP3A4, ci si aspetta chele concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam assunto per via parenterale. I dati ottenuti dall’uso in concomitanza di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. La somministrazione di Telzir/ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuta in unità di terapia intensiva o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere considerati aggiustamenti di dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.

Antidepressivi triciclici: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano somministrati in concomitanza con Telzir.

Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere diminuiti quando somministrati con Telzir
Metadone: la somministrazione concomitante di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno con metadone (≤ 200 mg) una volta al giorno, per 14 giorni, ha diminuito l’AUC(0-τ) e la Cmax dell’enantiomero attivo (R-) del metadone del 18% e del 21% rispettivamente. Non ci si aspetta che tale effetto limitato sia significativo dal punto di vista clinico. Tuttavia, a titolo di precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza.

Sulla base dei dati storici di confronto, il metadone non sembra alterare i parametri farmacocinetici plasmatici di amprenavir.

Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio nel caso in cui Telzir e ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di possibili diminuzioni o aumenti del loro effetto antitrombotico.

Steroidi: la somministrazione concomitante di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno + ritonavir 100 mg due volte al giorno con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (EE) 0,035 mg/noretisterone (NE) 0,5 mg una volta al giorno ha diminuito l’AUC (0-τ) e la Cmax plasmatiche di EE del 37% e 28%, rispettivamente e diminuito l’AUC (0-τ), la Cmax e la Cτ plasmatiche di NE del 34%, 38% e 26% rispettivamente. I parametri farmacocinetici (PK) plasmatici di amprenavir allo steady state non sono stati alterati in maniera significativa dalla somministrazione concomitante con questo contraccettivo orale; tuttavia l’AUC (0-τ) e la Cmax di ritonavir erano più elevate del 45% e 63% rispettivamente, in confronto ai dati storici nei soggetti di sesso femminile che avevano ricevuto solamente fosamprenavir/ritonavir. In aggiunta alla diminuzione dei livelli di esposizione al contraccettivo ormonale, la somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir e questo contraccettivo orale, ha comportato un aumento clinicamente significativo delle transaminasi epatiche in alcuni soggetti sani. Pertanto, per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali.

Paroxetina: in volontari sani, la Cmax e l’ AUC della paroxetina erano diminuite rispettivamente del 51% e del 55% quando paroxetina 20 mg una volta al giorno veniva somministrata con fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg due volte al giorno per 10 giorni. Il meccanismo di tale interazione rimane sconosciuto. Sulla base di confronti storici, i parametri farmacocinetici di amprenavir non sono stati alterati da paroxetina. Pertanto, qualora paroxetina venga somministrata in concomitanza con Telzir e ritonavir si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. Inoltre, i pazienti trattati con un dosaggio stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

Adverse Reactions

Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.

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