Drug Description
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate),correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.

Presentation
Comprimé pelliculé.Comprimé pelliculé en forme d’amande, de couleur bleu clair, portant, sur une face, l’inscription« GILEAD » et « 4331 » et sur l’autre face, l’inscription « 300 ».

Indications
Infection par le VIH-1 : Viread est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes de plus de 18 ans, infectés par le VIH-1. La démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d’infection par le VIH-1 s’appuie sur une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles le fumarate de ténofovir disoproxil était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du traitement des patients.Infection par le virus de l’hépatite B : Viread est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d’une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d’alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.Cette indication se base sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques observées principalement chez des patients adultes naïfs de traitement par un nucléoside présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif avec fonction hépatique compensée.

Adult Dosage
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH et/ou le traitement de l’hépatite B chronique.Exceptionnellement, chez des patients ayant des difficultés pour avaler, Viread peut être administré après avoir délité le comprimé dans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.Chez l’adulte : La dose recommandée pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour au cours d’un repas. Hépatite B chronique : La durée optimale de traitement n’est pas connue. L’arrêt du traitement peutêtre envisagé comme suit :- Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l’ADN du VHB avec détection d’anti-HBe) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. Les taux sériques d’ALAT et d’ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l’arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à la mise en évidence d’une perte d’efficacité. En cas de traitement prolongé d’une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.Chez l’enfant : Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité.Chez la personne âgée : Il n’y a pas de données disponibles permettant d’établir une recommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans.Insuffisance rénale : Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux. On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n’ont pas été évaluées en cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d’adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min.Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) : Les données issues des études cliniques étayant l’administration d’une dose quotidienne unique de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées.Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) : Il est recommandé d’administrer 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n’a pas été confirmé par des études cliniques. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients.Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse : En l’absence de comprimés offrant d’autres dosages, il n’est pas possible d’adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l’utilisation du médicament chez ce groupe de patients n’est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n’est disponible, des intervalles prolongés entre les doses pourront être définis comme suit :Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d’une séance d’hémodialyse*.* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d’hémodialyse par semaine d’environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d’hémodialyse cumulées.Ces adaptations de la posologie n’ont pas été confirmées dans le cadre d’études cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C’est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées.Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.Insuffisance hépatique : Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique.Si Viread est arrêté chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite.

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Special Precautions
Informations générales : Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans ou chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration du fumarate de ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir plus bas).Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B).Les patients devront être informés qu’il n’a pas été prouvé que le fumarate de ténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VIH ou du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doivent continuer à être prises.Viread contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.Co-administration d’autres médicaments :- Viread ne doit pas être administré avec d’autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada ou Atripla).- Viread ne doit pas non plus être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.- La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active).Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques : Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. Fonction rénale : Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique. La tolérance rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients présentantune insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min).Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, et notamment les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l’administration d’adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.Patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse : On dispose de données limitées concernant la tolérance et l’efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, lefumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation du ténofovir n’est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n’est disponible, l’intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée.Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont coadministrés.A moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée.Effets osseux : Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minéraleosseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines.Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines. Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale. La suspicion d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.Maladie hépatique : La tolérance du ténofovir chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée est en cours d’étude. Actuellement, la tolérance chez cette population de patients n’a pas été intégralement évaluée.Aucunes données ne sont disponibles concernant la tolérance et l’efficacité chez les patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique.Exacerbations de l’hépatite :Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d’ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ALAT peut augmenter chez certains patients alors que les taux sériques d’ADN du VHB diminuent. Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d’ALAT ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l’hépatite et doivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitement.Exacerbations de la maladie après l’arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d’exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car les exacerbations post-traitement de l’hépatite pourraient entraîner une décompensation hépatique.Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’avérer fatales chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée. Co-infection par l’hépatite C ou D : Aucunes données ne sont disponibles concernant l’efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le umarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un traitement par association appropriée d’antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patientsayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir plus haut : Exacerbations de l’hépatite).Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été observée lors de traitements par les analogues nucléosidiques. Les données précliniques et cliniques semblent indiquer que le risque d’apparition d’une acidose lactique, effet de classe des analogues nucléosidiques, lors du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, est faible. Cependant, le ténofovir étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise énéral, une perte d’appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L’acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insufisance hépatique ou une insuffisance rénale. L’acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’ hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’une hépatomégalie évolutive ou d’une élévation rapide des transaminases. L’administration d’analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’alcool). Les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés. Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.Lipodystrophie (lipoatrophie/lipomatose) : Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues.Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie estmajoré par des facteurs individuels tels qu’un âg plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée.Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu’avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l’éfavirenz.Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par leVIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l’objet d’un suivi clinique et biologique et d’un bilan approfondi à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d’élimination du ténofovir.Utilisation concomitante non recommandée :Viread ne doit pas être administré avec d’autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada ou Atripla).Viread ne doit pas non plus être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.Didanosine : La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée.Médicaments éliminés par voie rénale : Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, decidofovir ou d’interleukine-2.Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Adverse Reactions
VIH-1 : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études réalisées chez 653 patients prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210) ainsi que dans une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par le ténofovir disoproxil fumarate (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant 144 semaines.Des effets indésirables associés au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés cidessous en fréquence absolue par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) ou fréquents (≥ 1/100, < 1/10). Voir également : Expérience acquise depuis la commercialisation ci-dessous.Troubles du métabolisme et de la nutrition :Très fréquent : hypophosphatémieAffections du système nerveux :Très fréquent : vertigesAffections gastro-intestinales :Très fréquent : diarrhées, vomissements, nauséesFréquent : flatulencesEnviron 1% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux.Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, les patients du groupe ténofovir disiproxil ont eu une incidencesignificativement plus faible de lypodistrophie que les patients du groupe stavudine. Le groupe fumarate de ténofovir disoproxil a aussi été associé à une augmentation moyenne des triglycérides à jeun et du cholestérol total significativement plus faible par rapport au groupe comparateur. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire.Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue.Hépatite B : L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques est principalement basée sur l’expérience acquise au cours de deux études comparatives contrôlées en double aveugle (GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) réalisées chez 641 patients atteints d’hépatite B chronique et d’une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215).Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés cidessous par fréquence et par classe / organe. Les fréquences sont définies comme fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Voir également : Expérience acquise depuis la commercialisation ci-dessous.Affections du système nerveux :Fréquent : céphaléesAffections gastro-intestinales :Fréquent : diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale,flatulencesAffections hépatobiliaires :Fréquent : élévation du taux d’ALATTroubles généraux et anomalies au site d’administration :Fréquent : fatigueTraitement au-delà de 48 semaines : Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, la poursuite du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil jusqu’à 96 semaines n’a donné lieu à aucun effet indésirable nouveau ni aucune modification du profil de tolérance (nature ou sévérité des effets indésirables).Exacerbations en cours de traitement : Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ALAT sous traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l’adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d’ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l’élévation d’ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.Expérience acquise depuis la commercialisation : En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés durant la pharmacovigilance depuis la commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Ces réactions ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d’une population de taille non connue, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence.Troubles du métabolisme et de la nutrition :Rare : acidose lactiqueFréquence indéterminée : hypokaliémieAffections respiratoires, thoraciques et médiastinales :Très rare : dyspnéeAffections gastro-intestinales :Rare : pancréatiteAffections hépatobiliaires :Rare : augmentation des transaminasesTrès rare : hépatiteFréquence indéterminée : stéatose hépatiqueAffections de la peau et du tissu sous-cutané :Rare : rashAffections musculo-squelettiques et systémiques :Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathieAffections du rein et des voies urinaires :Rare : insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), élévation de la créatinineTrès rare : nécrose tubulaire aiguëFréquence indéterminée : néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe), diabète insipide néphrogéniqueTroubles généraux et anomalies au site d’administration :Très rare : asthénieLes effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d’organes, peuvent survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l’absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale avec le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbations de l’hépatite ont été observés après l’arrêt du traitement anti-VHB.

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Gilead Sciences

Updated
21 September 2009