Drug Class Description
Antineoplásicos
Generic Name
Trabectedina
Drug Description
Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo blanco o blanquecino.
Presentation
Yondelis 0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión - Cada vial contiene 0,25 mg de trabectedina. 1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina. Excipientes: Cada vial contiene 2 mg de potasio y 0,1 g de sacarosa. Yondelis 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión - Cada vial contiene 1 mg de trabectedina. 1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina. Excipientes: Cada vial contiene 8 mg de potasio y 0,4 g de sacarosa.
Indications
Yondelis está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado en los que haya fracasado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos a recibir dichos productos. La eficacia se basa fundamentalmente en datos de pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma.
Adult Dosage
Yondelis debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe limitarse a oncólogos cualificados y a otros profesionales sanitarios especializados en la administración de agentes citotóxicos. La dosis recomendada es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal, administrados mediante perfusión intravenosa durante un periodo de 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos. Es muy recomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central. 30 minutos antes de recibir Yondelis, se les debe administrar a todos los pacientes 20 mg de dexametasona por vía intravenosa, no sólo como profilaxis antiemética, sino también porque parece que produce efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar además otros antieméticos. Para permitir el tratamiento con Yondelis, es necesario que se cumplan los siguientes criterios:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) = 1.500/mm3
-Recuento de plaquetas = 100.000/mm3 -Bilirrubina = límite superior de la normalidad (LSN)
-Fosfatasa alcalina = 2,5 LSN (si la elevación pudiera ser de origen óseo, se deben considerar las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT).
-Albúmina = 25 g/l.
-Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = 2,5 x LSN
-Aclaramiento de creatinina = 30 ml/min -Creatina fosfoquinasa (CPK) = 2,5 LSN
-Hemoglobina = 9 g/dl Antes de repetir el tratamiento, deben cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, el tratamiento debe retrasarse durante un periodo máximo de 3 semanas hasta que se cumplan los criterios. Deben realizarse controles adicionales de los parámetros hematológicos bilirrubina, fosfatasa alcalina, aminotransferasa y CPK cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en los ciclos posteriores, deberán controlarse al menos una vez entre tratamientos. En todos los ciclos se administrará la misma dosis, siempre que no se observe toxicidad de grado 3-4 y que el paciente cumpla los criterios de repetición del tratamiento. Ajuste de la dosis durante el tratamiento Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir los criterios basales definidos anteriormente. En caso de que se produzca alguno de los siguientes acontecimientos en cualquier momento entre los ciclos, la dosis deberá reducirse a 1,2 mg/m2 para los ciclos siguientes.
-Neutropenia < 500/mm3 de duración superior a 5 días o asociada con fiebre o infección
-Trombocitopenia < 25.000/mm3 -Incremento de los valores de bilirrubina > LSN y/o fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN -Incremento de los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 x LSN que no se haya recuperado en el día 21 -Cualquier otro efecto adverso de grado 3 ó 4 (como náuseas, vómitos, cansancio) Cuando una dosis se haya reducido por toxicidad, no se recomienda realizar un escalado de dosis en los ciclos siguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos posteriores en un paciente que muestre un beneficio clínico, la dosis podría reducirse hasta 1 mg/m2. En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, debe considerarse la suspensión del tratamiento. Duración del tratamiento En los ensayos clínicos no hubo límites predefinidos en cuanto al número de ciclos administrados.
El tratamiento continuó mientras persistió el beneficio clínico. La trabectedina se ha administrado durante 6 o más ciclos a 168 de 569 (29,5 %) pacientes tratados con la dosis y la pauta propuestas. Este régimen se ha utilizado hasta 38 ciclos. No se han observado toxicidades acumuladas en pacientes a los que se les administraron múltiples ciclos. Poblaciones de pacientes especiales Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis en función únicamente de criterios de edad de forma rutinaria. Pacientes con insuficiencia hepática No se han realizado ensayos con el régimen propuesto en pacientes con disfunción hepática.
Por tanto, no se dispone de datos para recomendar una dosis de inicio menor en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustar las dosis en estos pacientes, ya que es probable que se incremente la exposición sistémica, lo que podría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratados con Yondelis (ver Precauciones Especiales). Pacientes con insuficiencia renal No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y, por tanto, Yondelis no debe utilizarse en esta población de pacientes (ver Precauciones Especiales). Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina, no se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Child Dosage
Pacientes pediátricos - La seguridad y eficacia de la utilización de trabectedina en pacientes pediátricos no se ha establecido todavía. Por tanto, este medicamento no debe utilizarse en niños ni adolescentes mientras no se disponga de más datos.
Elderly Dosage
No se han realizado ensayos específicos en pacientes ancianos. En general, el 20 % de los 1.164 pacientes del análisis de seguridad integrado tenían más de 65 años de edad. En esta población de pacientes, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad. No parece que ni el aclaramiento plasmático ni el volumen de distribución de la trabectedina se vean afectados por la edad.
Contra Indications
-Hipersensibilidad a la trabectedina o a alguno de los excipientes.
-Infección concurrente grave o no controlada
-Lactancia (ver Interacciónes)
-Tratamiento combinado con la vacuna de la fiebre amarilla (ver Precauciones Especiales)
Special Precautions
Insuficiencia hepática Los pacientes deben cumplir unos criterios específicos respecto a los parámetros de la función hepática para poder iniciar el tratamiento con Yondelis. Es probable que, debido a la insuficiencia hepática, aumente la exposición sistémica a la trabectedina y se incremente consecuentemente el riesgo de hepatotoxicidad. Por esta razón, los pacientes con hepatopatías clínicamente relevantes, como hepatitis crónica activa, deben someterse a una monitorización estrecha para, en caso necesario, realizar un ajuste de la dosis. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina no deben ser tratados con trabectedina (ver Dosificación).
Insuficiencia renal El aclaramiento de creatinina debe monitorizarse antes y durante el tratamiento. No se debe utilizar trabectedina en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min (ver Dosificación). Neutropenia y trombocitopenia Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 ó 4 asociados al tratamiento con trabectedina. Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento (momento basal) cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento y, posteriormente, al menos una vez entre ciclos (ver Dosificación). Los pacientes que presenten fiebre deben consultar al médico de inmediato. En este caso, se iniciará inmediatamente un tratamiento de soporte activo.
Náuseas y vómitos Todos los pacientes deberán recibir tratamiento profiláctico antiemético con dexametasona (ver Dosificación). Rabdomiolisis y elevaciones graves de la CPK (> 10 x LSN) No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2,5 LSN (ver Dosificación). Raramente se han notificado casos de rabdomiolisis que generalmente se asociaron con mielotoxicidad, anomalías graves de la prueba de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, cuando un paciente pueda experimentar alguna de estas toxicidades se deben monitorizar estrechamente los niveles de CPK. . Como se ha indicado anteriormente, si se presentara rabdomiolisis, se deben establecer de inmediato medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis. Asimismo, debe interrumpirse el tratamiento con Yondelis hasta que el paciente se recupere por completo.
Se deben tomar medidas de precaución si se administran de forma concomitante trabectedina junto con otros medicamentos asociados con rabdomiolisis (p. ej., estatinas), ya que puede incrementar el riesgo de rabdomiolisis. Anomalías en las pruebas de la función hepática (PFH) En la mayoría de los pacientes se han notificado incrementos agudos reversibles de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). Yondelis no debe utilizarse en pacientes con niveles elevados de bilirrubina. Los pacientes con incrementos de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis (ver Dosificación). Reacciones en el punto de inyección Es muy recomendable que la administración se realice a través de una vía venosa central (ver Dosificación).
Cuando se administra la trabectedina a través de una vía venosa periférica, los pacientes pueden presentar una reacción potencialmente grave en el lugar de inyección. Otros Debe evitarse la administración concomitante de Yondelis con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver Interacciónes). Si esto no es posible, se requiere una monitorización estrecha de las toxicidades, y deberá considerarse la posibilidad de reducir de la dosis de trabectedina. Se deben tomar medidas de precaución si se administran medicamentos asociados con hepatotoxicidad de forma concomitante con trabectedina, ya que se puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad. El uso concomitante de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de esta última y producir una exacerbación de las convulsiones. No se recomienda la combinación de trabectedina ni con fenitoína ni con vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados. Está específicamente contraindicada la administración de trabectedina junto con la vacuna de la fiebre amarilla (ver Contraindicaciones y Interacciónes).
Debe evitarse el uso concomitante de trabectedina con alcohol (ver Interacciónes). Los varones y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento. Asimismo, si se produce un embarazo, se debe informar al médico de inmediato. (ver Interacciónes). Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente “exento de potasio”.
Interactions
Efecto de otras sustancias sobre la trabectedina No se han realizado estudios de interacciones in vivo. La trabectedina se metaboliza principalmente a través del CYP3A4, por lo que la coadministración de sustancias que inhiben esta isoenzima, tales como ketoconazol, fluconazol, ritonavir o claritromicina, podría disminuir el metabolismo e incrementar las concentraciones de trabectedina. En el caso de que estas combinaciones fueran necesarias, se requeriría un control estrecho de las toxicidades (ver Precauciones Especiales). Asimismo, la coadministración con inductores potentes de esta enzima (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan) puede disminuir la exposición sistémica a la trabectedina. Durante el tratamiento con trabectedina debe evitarse el consumo de alcohol, debido a la hepatotoxicidad del medicamento (ver Precauciones Especiales). Los datos preclínicos han demostrado que la trabectedina es un sustrato de la P-gp.
La administración concomitante de inhibidores de la Pgp, por ejemplo ciclosporina y verapamilo, puede alterar la distribución de la trabectedina y/o su eliminación. Todavía no se ha establecido la relevancia de esta interacción, por ejemplo, en cuanto a la toxicidad para el SNC. En estas situaciones deberán tomarse medidas de precaución. Embarazo No se dispone de datos clínicos suficientes sobre exposición a este medicamento durante el embarazo. No obstante, dado su mecanismo de acción, la trabectedina puede producir defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo. La trabectedina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuera claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, se informará al paciente del posible riesgo para el feto y se monitorizará estrechamente.
Si se administra trabectedina al final del embarazo, deberán monitorizarse cuidadosamente las posibles reacciones adversas en los neonatos. Fertilidad Tanto los varones como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con Yondelis. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento (ver Precauciones Especiales). Asimismo, si se produce un embarazo, se debe informar al médico de inmediato. La trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con Yondelis produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma. Si durante el tratamiento se produce un embarazo, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar asesoramiento genético.
El asesoramiento genético también está recomendado para aquellos pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento. Lactancia Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana. No se ha estudiado la excreción de la trabectedina en la leche en animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante los 3 meses después de la finalización del mismo (ver Contraindicaciones).
Adverse Reactions
Salvo que se indique lo contrario, el perfil de seguridad de Yondelis mostrado a continuación esta basado en la eva luación de los datos obtenidos de 569 pacientes incluidos en ensayos clínicos y tratados hasta abril de 2007 con la pauta posológica recomendada para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluidos sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario, GIST, melanoma y carcinoma renal. Cabe esperar que aproximadamente el 91 % de los pacientes presente reacciones adversas de cualquier grado. Cabe esperar que aproximadamente el 40 % de los pacientes presente reacciones adversas de una intensidad de grado 3 ó 4. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de intensidad fueron náuseas, fatiga, vómitos, anorexia, neutropenia e incrementos en los niveles de AST/ALT. Se han producido reacciones adversas mortales en el 1,9 % de los pacientes. Con frecuencia, estas reacciones mortales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que se incluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática, insuficiencia renal y rabdomiolisis. Reacciones adversas Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (= 1/1000 a < 1/100). La siguiente tabla muestra las reacciones adversas comunicadas en = 1 % de los pacientes de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos MEdDRA. Para proporcionar frecuencias se han utilizado tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio. Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Sistema de clasificación de órganos MedDra Reacciones adversas notificadas en = 1 % de los pacientes de los ensayos clínicos con el régimen recomendado [1,5 mg/m2, perfusión de 24 horas cada 3 semanas (24 h c/3 semanas)] Exploraciones complementarias Muy frecuentes Incremento de la creatina fosfoquinasa en sangre, incremento de la creatinina en sangre, disminución de la albúmina en sangre Frecuentes Pérdida de peso Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes Neutropenia febril Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Dolor de cabeza Frecuentes Neuropatía sensorial periférica, disgeusia, mareos, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes Disnea, tos Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes Diarrea, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, dolor abdominal superior Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Alopecia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Mialgia, artralgia, dolor de espalda Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Anorexia Frecuentes Deshidratación, pérdida de apetito, hipopotasemia Infecciones e infestaciones Frecuentes Infección Trastornos vasculares Frecuentes Hipotensión, sofocos Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Cansancio, astenia Frecuentes Pirexia, edema, edema periférico, reacción en el lugar de inyección Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes Hiperbilirrubinemia, incremento de alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa, incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la gammaglutamiltransferasa Trastornos psiquiátricos Frecuentes Insomnio Reacciones adversas más frecuentes Trastornos hematológicos y del sistema linfático Neutropenia: En el 77 % de los pacientes se produjo neutropenia. En el 26 % y el 24 % de los pacientes se produjo neutropenia de grado 3 y grado 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la neutropenia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 19 % y 8 % de los ciclos respectivamente. Se produjo neutropenia febril en el 2 % y en < 1 % de los ciclos. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y rara vez se observó asociada con fiebre o infección. Trombocitopenia: en el 11 % y el 2 % de los pacientes se produjo trombocitopenia de grado 3 y grado 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la trombocitopenia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 3 % y < 1 % de los ciclos, respectivamente. En < 1 % de los pacientes aparecieron reacciones hemorrágicas asociadas con trombocitopenia. Anemia: en el 93 % de los pacientes se produjo anemia, aunque el 46 % de estos pacientes ya la presentaban en el momento basal. En el 10 % y el 3 % de los pacientes se produjo anemia de grados 3 y 4, respectivamente. El análisis por ciclos mostró que la anemia de grados 3 y 4 se produjo en aproximadamente el 3 % y el 1 % de los ciclos, respectivamente. Trastornos hepatobiliares Incrementos de los niveles de AST/ALT: se notificaron incrementos transitorios de grado 3 de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT) en el 38 % y el 44 % de los pacientes. Asimismo, se observaron elevaciones de grado 4 de dichas enzimas en el 3 % y el 7 %, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la AST como para la ALT. En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hasta el grado 1 o se habían resuelto ver Precauciones Especiales). Los incrementos de grado 3 de AST y ALT se produjeron en el 12 % y el 20 % de los ciclos, respectivamente. Las elevaciones de grado 4 de AST y ALT se produjeron en el 1 % y el 2 % de los ciclos, respectivamente. La mayoría de las elevaciones de las transaminasas mejoraron hasta el grado 1 o a los niveles pre-tratamiento en un plazo máximo de 15 días, y en menos del 2 % de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los 25 días. Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos acusadas en el tiempo. Hiperbilirrubinemia: en el 23 % de los pacientes se observaron incrementos de la bilirrubina de grado 1 a grado 2. En el 1 % de los pacientes se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3. Los valores máximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y se resuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición. Las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1 % de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegalia o dolor hepático. La mortalidad por lesión hepática se produjo en menos del 1 % de los pacientes. Otras reacciones adversas Náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento: se notificaron casos de náuseas y vómitos en el 63 % y el 38,5 % de los pacientes, respectivamente. En el 6 % y el 6,5 % de los pacientes se notificaron náuseas y vómitos de grado 3-4, respectivamente. En menos del 1 % de los pacientes se notificó diarrea y estreñimiento de grado 3-4. Estomatitis: en menos del 1 % de los pacientes se notificó mucositis de grado 3-4. Cansancio/astenia: en el 9 % y el 1 % de los pacientes se produjo fatiga/astenia de grado 3-4. Anorexia: en menos del 1 % de los pacientes se notificó anorexia de grado 3-4. Elevaciones de CPK y rabdomiolisis: en el 26 % de los pacientes se observaron elevaciones de los niveles de CPK de cualquier grado. En el 4 % de los pacientes se observaron incrementos de los niveles de CPK de grado 3 ó 4. En menos del 1 % de los pacientes se notificaron incrementos de los niveles de CPK asociados con rabdomiolisis. Disnea: en el 2 % de los pacientes se produjo disnea de grado 3-4 relacionada con el uso de trabectedina. Alopecia: se notificó alopecia en alrededor del 3 % de todos los pacientes; en la mayor parte de ellos la alopecia fue de grado 1.
Manufacturer
Pharma Mar
Updated
10 August 2009 
