Drug Description

Presentation

Indications

Trattamento dell'iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa un'anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).

Adult Dosage

La dose orale raccomandata per ADENURIC è di 80 mg una volta al giorno e l’assunzione può avvenire indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dl (357 μmol/l) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di ADENURIC
120 mg una volta al giorno.

ADENURIC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d'acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dl (357 μmol/l).

Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi.

Popolazioni speciali di pazienti

Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato . L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min.

Insufficienza epatica
La dose raccomandata per i pazienti con insufficienza epatica di grado lieve è di 80 mg. E' disponibile solo una quantità limitata di dati relativamente all'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato. L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).

Soggetti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti
Poiché non c'è esperienza sull'uso di ADENURIC nei bambini e negli adolescenti, l'uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti.

Soggetti che hanno subito un trapianto d'organo

Poiché non c'è esperienza sull'uso di ADENURIC in soggetti che hanno subito un trapianto d'organo, l'uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti.

Contra Indications

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Special Precautions

Disturbi cardio-vascolari
Il trattamento con febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio.

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)
Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. Come per altri medicinali che riducono i livelli degli urati, all'inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovuti ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina.
Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l'assunzione di quest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensità delle riacutizzazioni della gotta.

Deposito della xantina
Come per altri medicinali che riducono i livelli degli urati, nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocità con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in questa categoria di pazienti non è raccomandata.

Mercaptopurina/azatioprina
L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina.

Teofillina
Febuxostat va utilizzato con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con teofillina e si devono controllare i livelli della teofillina nei pazienti che iniziano la terapia con febuxostat.

Epatopatie
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (3,5%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli
periodici secondo il giudizio del medico.

Malattie della tiroide
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/ml) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea.

Lattosio
Le compresse di febuxostat contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o affetti da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interactions

Mercaptopurina/azatioprina
Sebbene non siano stati svolti studi d'interazione con febuxostat, è noto che l'inibizione della xantina ossidasi (XO) si traduce in un aumento dei livelli di mercaptopurina o di azatioprina. Sulla base del meccanismo d'azione di febuxostat sull'inibizione della XO, non se ne raccomanda l'uso contemporaneamente a tali medicinali.

Non sono stati svolti studi d'interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato contemporaneamente alla terapia citotossica.

Teofillina
Sebbene non siano stati svolti studi d'interazione con febuxostat, l'inibizione della XO può determinare un aumento dei livelli di teofillina (con altri inibitori della XO è stata riportata l'inibizione del metabolismo delle teofillina ). Di conseguenza, si consiglia cautela qualora si debbano somministrare contemporaneamente tali principi attivi. Inoltre, è necessario controllare i livelli della teofillina nei pazienti che iniziano una terapia a base di febuxostat.

Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione
Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi UGT. I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull'eliminazione di febuxostat.

In soggetti sani, l'uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento del dosaggio di febuxostat o di naproxene.

Induttori della glucuronidazione
I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l'inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin
Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all'indometacina senza necessità di aggiustare il dosaggio di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato contemporaneamente.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. Dopo l'inizio della terapia con febuxostat, è opportuno prendere in considerazione il monitoraggio dell'attività anticoagulante nei pazienti trattati con warfarin o con
composti simili.

Desipramina/substrati CYP2D6.
Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di ADENURIC una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC della desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria
debole da parte di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento del dosaggio per nessuno di questi composti.

Antiacidi
E' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all'AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell'uso di farmaci antiacidi.

Adverse Reactions

Nel corso degli studi clinici 2531 soggetti in totale hanno ricevuto almeno una dose di ADENURIC (10 mg – 300 mg).

Studi controllati randomizzati di fase III
Negli studi clinici controllati randomizzati di fase III, più di 1000 pazienti sono stati trattati con le dosi raccomandate di 80 mg o di 120 mg del medicinale (536 soggetti sono stati arruolati in uno studio della durata di 28 settimane e 507 soggetti sono stati arruolati in uno studio durato 52 settimane). Le reazioni avverse correlate al trattamento (adverse drug reaction - ADR) sono state soprattutto di grado lieve o moderato.

Le ADR segnalate più comunemente (a giudizio del ricercatore) consistono in anomalie della funzionalità epatica (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutaneo (1,5 %).

E' stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari segnalati dal ricercatore nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi registrativi di Fase III (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni-paziente) e negli studi d'estensione a lungo termine (1,4 vs 0,7 eventi per 100 anni-paziente), sebbene non sia stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non sia stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti consistevano in una anamnesi di malattia aterosclerotica e/o i infarto miocardico, oppure di scompenso cardiaco congestizio.

Le reazioni avverse comuni (≥ 1/100 - < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 - < 1/100) e rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) sospettate di essere correlate al farmaco (a giudizio del ricercatore) osservate nei gruppi trattati con i dosaggi di 80 mg e 120 mg, e segnalate più di una volta nel gruppo di pazienti trattati con febuxostat, sono riportate di seguito.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse da trattamento segnalate negli studi controllati randomizzati di fase III