Drug Description
Chaque flacon contient 250 mg de bivalirudine.Après reconstitution, 1 ml contient 50 mg de bivalirudine.Après dilution, 1 ml contient 5 mg de bivalirudine.

Presentation
Poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion.Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

Indications
Traitement des patients atteints d’un syndrome coronarien aigu (angor instable/infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)) devant bénéficier d’une intervention urgente ou précoce. Angiox doit être administré avec de l’aspirine et du clopidogrel.Anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP).

Adult Dosage
Angiox est destiné à la voie intraveineuse (IV). Angiox doit être administré par un médecin spécialisé soit dans le traitement du syndrome coronarien aigu, soit dans les procédures d’intervention coronaire.Adultes/Sujets âgésSyndrome coronarien aigu (SCA)Pour les patients atteints d’un SCA, la dose initiale recommandée est un bolus intraveineux de 0,1 mg/kg suivi d’une perfusion de 0,25 mg/kg/h.Les patients faisant l’objet d’un traitement conservateur médical peuvent continuer la perfusion de 0,25 mg/kg/h pendant 72 heures.Si le patient doit bénéficier d’une ICP, un bolus additionnel de 0,5 mg/kg doit être administré et la perfusion augmentée à 1,75 mg/kg/h durant l’intervention.Après l’ICP, la perfusion, ramenée à 0,25 mg/kg/h peut être maintenue pendant 4 à 12 heures si cela se justifie d’un point de vue clinique.Pour les patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronaire sans CEC, la perfusion de bivalirudine doit être maintenue jusqu’à l’intervention. Juste avant l’opération, un bolus intraveineux de 0.5mg/kg doit être administré suivi d’une perfusion de 1.75mg/kg/h durant l’intervention.Pour les patients bénéficiant d’un pontage aorto-coronaire avec CEC, la perfusion de bivalirudine devra être maintenue jusqu’à 1 heure avant l’opération, après quoi la perfusion devra être arrêtée et le patient traité avec de l'héparine non fractionnée.ICPLa dose recommandée d'Angiox, pour les patients bénéficiant d’une ICP, est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à raison de 1,75 mg/kg/heure pendant au moins la durée de l'intervention. La perfusion peut se poursuivre jusqu'à 4 heures après l'ICP si cela se justifie d'un point de vue clinique. La sécurité et l’efficacité d’un bolus unique d’Angiox n’ont pas été évaluées. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer un bolus unique d’Angiox, même dans le cadre d’une ICP courte.Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire si la fonction rénale est normale. En cas d’insuffisance rénale, la dose et la vitesse de perfusion doivent être ajustées. La prudence s’impose chez les sujets âgés en raison d’une diminution de la fonction rénale liée à l’âge.Le temps de coagulation activée (ACT) peut être utilisé pour évaluer l’activité de la bivalirudine. Les valeurs ACT 5 minutes après le bolus de bivalirudine atteignent en moyenne 365 +/- 100 secondes. Si l’ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré.Afin de diminuer le risque de faibles valeurs d’ACT, le produit reconstitué et dilué doit être bien mélangé puis doit être administré en bolus par poussée intraveineuse rapide.Une fois que la valeur ACT est supérieure à 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont pas nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg soit donnée correctement.L’introducteur artériel peut être retiré deux heures après l'arrêt de la perfusion de bivalirudine sans contrôle supplémentaire de l’ACT.Insuffisance rénaleChez les patients atteints d’insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose SCA (bolus de 0.1mg/kg ; perfusion de 0.25mg/kg/h).Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFG 30-59ml/min) bénéficiant d’une ICP (qu’ils soient traités avec la bivalirudine pour SCA ou non) la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1.4 mg/kg/h. Le bolus administré devra être conforme à la posologie SCA ou ICP décrite ci-dessous.Le contrôle du temps de coagulation est recommandé durant l’ICP chez les patients insuffisants rénaux.L’ACT doit être contrôlé 5 minutes après le bolus. Si l’ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré et l’ACT doit être contrôlé 5 minutes après l’administration du second bolus.Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée inclus dans l’étude pivot de phase III sur l’angioplastie (REPLACE-2), les valeurs ACT mesurées 5 minutes après un bolus de bivalirudine étaient en moyenne de 366 +/- 89 secondes sans ajustement de dose. A la fin de la procédure ICP, chez ces même patients, les valeurs ACT étaient en moyenne de 355 +/- 81 secondes.Angiox est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse.Insuffisance hépatiqueAucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.Enfants et adolescentsIl n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation d’Angiox chez l’enfant Utilisation avec de l’héparine non fractionnée et de l’héparine de bas poids moléculaire Les patients peuvent être mis sous Angiox 30 minutes après l'arrêt de l'héparine non fractionnée, administrée par voie intraveineuse ou 8 heures après l'arrêt d'une héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée.Utilisation avec des inhibiteurs de la GP IIb/IIIaAngiox peut être utilisé en même temps qu'un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Voir la section 5.1 pour plus d’informations concernant l’utilisation de la bivalirudine avec ou sans inhibiteur de la GPIIb/IIIa.

Contra Indications
Angiox est contre-indiqué chez les patients:présentant une hypersensibilité connue à la bivalirudine ou à l'un des excipients du produit, ou aux hirudines;présentant un saignement actif ou un risque accru de saignement en raison de troubles de l'hémostase et/ou de troubles irréversibles de la coagulation;présentant une hypertension sévère non contrôlée et/ou une endocardite bactérienne subaiguë.atteints d’insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse.

Special Precautions
Angiox n'est pas destiné à l'utilisation intramusculaire. Ne pas l'administrer par voie intramusculaire.Hémorragie: Il convient de surveiller attentivement que les patients ne présentent pas de symptômes et de signes de saignement pendant le traitement, notamment si la bivalirudine est combinée à un autre anticoagulant. Bien que la plupart des saignements associés à la bivalirudine se produisent au site d’accès artériel chez les patients qui subissent une ICP, une hémorragie peut se produire à n'importe quel endroit pendant le traitement. Des diminutions inexpliquées de l'hématocrite, de l'hémoglobine ou de la pression artérielle peuvent indiquer une hémorragie. Le traitement doit être arrêté si on observe ou si on soupçonne un saignement.Il n’existe pas d’antidote connu pour la bivalirudine, mais son effet disparaît rapidement (T½ 35 à 40 minutes).L’administration concomitante de bivalirudine avec les inhibiteurs plaquettaires ou les anticoagulants peut entrainer une augmentation du risque de saignement. Dans cette situation, les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent être régulièrement surveillés.Chez les patients sous warfarine traités par bivalirudine, un suivi de l’INR doit être effectué, après l’arrêt du traitement par bivalirudine, afin de s’assurer du retour de l’INR aux niveaux observés avant le traitement.Hypersensibilité: des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été peu fréquemment rapportées dans les études cliniques. Les mesures nécessaires doivent être mises en place pour faire face à cette éventualité. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité qui comportent des réactions urticariennes, une urticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, de l'hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, il faut appliquer les normes médicales actuelles pour le traitement du choc. Des réactions anaphylactiques, y compris un choc anaphylactique fatal, ont été rapportées très rarement dans l’expérience post-commercialisation.Les anticorps positifs à la bivalirudine qui apparaissent en cours de traitement sont rares et n'ont pas été associés à des signes cliniques de réactions allergiques ou anaphylactiques. La prudence est de rigueur chez les patients précédemment traités par lépirudine qui ont développé des anticorps anti-lépirudine.La formation intra-procédurale de thrombus a été observée pendant les procédures de brachythérapie gamma avec Angiox.Angiox doit être utilisé avec prudence pendant les procédures de brachythérapie bêta.

Interactions
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées avec des inhibiteurs plaquettaires, notamment l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, l'abciximab, l'eptifibatide ou le tirofiban. Les résultats de ces études ne permettent pas de penser qu'il se produise d'interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments.Du fait de leur mécanisme d'action, on peut s'attendre à ce que l'utilisation combinée de médicaments anticoagulants (héparine, warfarine, antithrombotiques ou agents antiplaquettaires) augmente le risque de saignement.Dans tous les cas, lorsque la bivalirudine est associée à un inhibiteur plaquettaire ou à un anticoagulant, les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent être régulièrement surveillés.

Adverse Reactions
L’étude clinique ACUITY (SCA)Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont été traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été traités avec de l’héparine non fractionnée ou avec de l’enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le groupe comparateur héparine.Environ 23,3% des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un évènement indésirable et 2,1% ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes dans le tableau 1.Plaquettes, saignement et coagulationDans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables.Les saignements majeurs ont été définis selon les critères ACUITY et TIMI décrits en notes en bas du tableau 2. Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).Des diminutions significatives de la fréquence des saignements majeurs et mineurs ont été constatées chez les patients du groupe Bivalidurine seule comparativement aux patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa et Bivalidurine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa (voir table 2). Des diminutions similaires ont été observées sur la fréquence des saignements chez les patients du groupe Bivalidurine seule ayant reçu de l’héparine avant la randomisation (n = 2078).Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours de l’étude ACUITYClasses de systèmes d’organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent(≥1/100 à <1/10)Peu fréquent(≥1/1 000 à ≤1/100)Rare(≥1/10 000 à ≤1/1 000)Troubles de la circulation sanguine et lymphatiqueThrombocytopénie, anémie, INR augmentéTroubles du système immunitaireHypersensibilitéTroubles du système nerveuxMaux de têteTroubles cardiaquesbradycardieTroubles vasculairesSaignements mineursSaignements majeursHématomes, hypotension,Hémorragie, pseudoanévrisme vasculaireTroubles gastro-intestinauxNausées, vomissementsTroubles cutanés et des tissus sous-cutanésRash, urticaireTroubles musculo squelettiques, du tissu conjonctif et des osDouleur dorsale, douleur thoracique, douleur à l’aineTroubles généraux et accidents liés aux sites d’administrationdouleur au site d’injectionTable 2. Etude ACUITY: résultats à 30 jours sur les saignements (population en intention de traiter)bivalirudine(N=4612)%bivalirudine+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa(N=4604)%Héparine non fractionnée/enoxaparine+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa(N=4603)%Saignements majeurs – critères ACUITY23.05.35.7Saignements majeurs – critères TIMI30.91.71.91Les saignements majeurs d’ACUITY ont été définis comme étant la survenue de l'un des éléments suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intraoculaire, hémorragie exigeant une intervention radiologique ou chirurgicale pour accéder au site, hématome ≥ à 5 cm au site de ponction, chute de la concentration en hémoglobine ≥ 4g/dL sans source manifeste de saignement, chute de la concentration en hémoglobine ≥3g/dL avec source manifeste de saignement, ré-intervention pour saignement, saignement nécessitant la transfusion de sang ou produit sanguin.2Les saignements majeurs basés sur les critères TIMI sont définis comme étant les saignements intracrâniens ou la chute de la concentration en hémoglobine ≥ 5g/dL.Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction (voir Tableau 3). Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, mais avec plus de 0,1% de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.Tableau 3: Etude ACUITY: résultats à 30 jours de la fréquence des sites de saignements (population en intention de traiter)Site de saignementbivalirudine(N=4612)%bivalirudine+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa(N=4604)%Héparine/enoxaparine+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa(N=4603)%Hématome au site de ponction< 5 cm4.57.47.5Suintement de sang au site de ponction3.87.78.5Ecchymoses3.76.05.8Epistaxis0.71.91.4Hématome au site de ponction > 5 cm0.72.22.2Hémorragie gengivale0.31.50.6Uro-génital0.31.10.9Gastro-intestinal0.50.70.9Site de ponction0.40.70.5Rétropéritonéal0.20.60.5Hémoptysie0.10.50.3Méléna0.30.30.4Oreille, nez ou gorge0.10.20.1Cardio-pulmonaire<0.10.10.1Intracrânien<0.1<0.10.1Autres3.54.45.4Dans l’étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 10 patients traités à la bivalirudine (0,1 %). La majorité de ces sujets avaient un traitement concomitant d’acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 d’entre eux recevaient également des inhibiteurs de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe est nul.L’étude clinique REPLACE-2 (ICP)Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2) menée avec la bivalirudine chez 6000 patients subissant une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.Environ 30% des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3% ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes dans le tableau 4.Tableau 4: Effets indésirables survenus au cours de l’étude REPLACE 2Classes de systèmes d’organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent(≥1/100 à <1/10)Peu fréquent(≥1/1 000 àà ≤1/100)Troubles de la circulation sanguine et lymphatiqueSaignements majeursTroubles du système immunitaireRéactions allergiquesTroubles du système nerveuxMaux de têteTroubles cardiaquesTachycardie ventriculaire, angine de poitrine, bradycardieTroubles vasculairesSaignements mineursSaignements majeursThrombose, hypotension, hémorragie, trouble et anomalie vasculairesTroubles respiratoires, thoraciques et médiastinauxDyspnéeTroubles gastro-intestinauxNausées, vomissementsTroubles cutanés et des tissus sous-cutanésRashTroubles musculo squelettiques, du tissu conjonctif et des osDouleur dorsaleTroubles généraux et accidents liés aux sites d’administrationHémorragie au site d’injection, douleur au site d’injection douleur thoraciquePlaquettes, saignement et coagulationDans REPLACE 2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les événements indésirables.Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants: hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique observé qui ne répondait pas aux critères de saignement majeur. Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents avec la bivalirudine par rapport au groupe de comparaison héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction (voir Tableau 5). Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence de plus de 0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, ou au niveau de l'oreille, du nez ou de la gorge.Tableau 5: Données relatives à la fréquence des sites hémorragiques dans l’étude REPLACE 2 (bivalirudine comparée à héparine + inhibiteur de la GP IIb/IIIa).Site hémorragiquebivalirudine(N=2994)%héparine+ inhibiteur de la GP IIb/IIIa(N=3008)%valeurpSite de ponction0,82,50,001Autre site de ponction0,20,21,000Rétropéritonéal0,20,50,062Gastro-intestinal0,10,60,003Oreille, nez, ou gorge0,10,30,085Uro-génital<0,10,20,125Intracrânien<0,10,11,000Cardio-pulmonaire0,10,30,035Autre0,40,50,556Expérience post-commercialisationLes réactions indésirables qui ont été rapportées à partir d'une importante expérience post-commercialisation et qui n'ont pas été mentionnées ci-dessus sont résumées par classes des systèmes d’organes dans le tableau 6.Des saignements graves, pouvant être fatals, ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation de la bivalirudine. Table 6 : Effets indésirables post-commercialisation rapportées avec la bivalirudineClasses des systèmes d’organesFréquence inconnueTroubles du système immunitaireRéaction anaphylactique, choc anaphylactique incluant un choc fatal, hypersensibilité, urticaireTroubles vasculairesThrombus incluant un thrombus fatal, hématomeTroubles du système nerveuxHémorragie intracrânienne

Manufacturer
The Medicines Company UK Ltd

Updated
21 September 2009