Drug Class Description
antitrombótico
Generic Name
bivalirudina
Drug Description
Cada vial contiene 250 mg de bivalirudina.Después de la reconstitución, 1 mililitro contiene 50 mg de bivalirudina.Después de la dilución, 1 mililitro contiene 5 mg de bivalirudina.
Presentation
Polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión.Polvo liofilizado de color blanco a blanco amarillento.
Indications
Tratamiento de pacientes adultos con síndrome coronario agudo (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/ IAMNST)) que van a ser sometidos a una intervención de forma urgente o temprana. Angiox debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel.Anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).
Adult Dosage
Angiox está destinado a uso intravenoso (IV). Angiox debe ser administrado por un médico especializado en cuidados coronarios agudos o en procedimientos de intervención coronaria.Adultos/Pacientes de edad avanzadaSíndrome coronario agudo (SCA)La dosis inicial recomendada de Angiox en pacientes con SCA es un bolo intravenoso de 0,1 mg/kg seguido de una perfusión de 0,25 mg/kg/h. Los pacientes que tienen que ser tratados médicamente pueden continuar la perfusión de 0,25 mg/kg/h hasta 72 horas.Si el paciente se somete a una ICP, debe administrarse un bolo adicional de 0,5 mg/kg y la perfusión debe incrementarse a 1,75 mg/kg/h el tiempo que dure la intervención.Tras la ICP, la dosis de perfusión reducida de 0,25 mg/kg/h puede reanudarse de 4 a 12 horas después si es clínicamente necesario.Para los pacientes que se sometan a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC) sin bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse con la perfusión IV de bivalirudina hasta el momento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, debe administrarse una dosis en forma de bolo de 0,5 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75 mg/kg/h durante la cirugía.Para los pacientes que se sometan a cirugía CBAC con bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse la perfusión IV de bivalirudina hasta 1 hora antes de la cirugía después de la cual la perfusión debe interrumpirse y tratar al paciente con heparina no fraccionada.ICPLa dosis recomendada de Angiox en pacientes que se hayan sometido a una ICP es una inyección intravenosa en bolo de 0,75 mg/kg de peso corporal, seguida inmediatamente de una perfusión intravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg de peso corporal/hora durante, por lo menos, el tiempo que dure la intervención. Si está clínicamente justificado se puede alargar la perfusión hasta un máximo de 4 horas tras la intervención coronaria percutánea. No han sido eva luadas la seguridad y eficacia de una dosis única en forma de bolo de Angiox, y no se recomienda inclusive si se planea un procedimiento de ICP breve.No se precisa ningún ajuste de dosis si la función renal es normal. En caso de insuficiencia renal, debe ajustarse la dosis/velocidad de perfusión. Deben adoptarse medidas de precaución en ancianos debido a una disminución de la función renal relacionada con la edad.Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina. El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 +/- 100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg.A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido y diluido debe mezclarse completamente antes de su administración y la dosis en bolo debe administrarse mediante un bolo intravenoso rápido. Cuando el valor de TCA sea superior a 225 segundos no se precisará ninguna determinación posterior, siempre que la dosis para perfusión de 1,75 mg/kg se administre correctamente.La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la perfusión de bivalirudina sin necesidad de una determinación posterior del TCA.Insuficiencia renalLa dosis en SCA (bolo de 0,1mg/kg / perfusión de 0,25mg/kg/h) no debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59ml/min) que vayan a someterse a una ICP (tanto si son tratados o no con bivalirudina para SCA) deben recibir una tasa de perfusión inferior de 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo no debe modificarse de la posología descrita bajo SCA o ICP.Durante la ICP, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda determinar el tiempo de coagulación, como por ejemplo, el TCA.El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos, debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabo de 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo.En los pacientes con insuficiencia renal moderada incluidos en el ensayo pivotal en fase III de ICP (REPLACE-2), los valores de TCA valorados 5 minutos después del bolo de bivalirudina registraron un promedio de 366 +/- 89 segundos sin necesidad de ajuste de dosis. Al final del procedimiento de la intervención coronaria percutánea, los valores de TCA de estos pacientes registraron un promedio de 355 +/- 81 segundos.Angiox está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y también en pacientes dependientes de diálisis.Insuficiencia hepáticaNo se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismo hepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática.Niños y adolescentesNo hay una indicación relevante para el uso de Angiox en niños o adolescentes.Uso con heparina no fraccionada de bajo peso molecularSe puede iniciar el tratamiento con Angiox 30 minutos después de la interrupción de la administración por vía intravenosa de heparina no fraccionada, o bien 8 horas después de la interrupción de la administración por vía subcutánea de heparina de bajo peso molecular.Uso con inhibidores de las GPIIb/IIIaAngiox puede administrarse de forma concomitante con un inhibidor de las GPIIb/IIIa. Ver sección 5.1 para más información con relación al uso de bivalirudina con o sin inhibidor de la GPIIb/IIIa.
Child Dosage
Niños y adolescentes No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes menores de 18 años de edad.
Elderly Dosage
ver Adultos
Contra Indications
Angiox está contraindicado en pacientes con:hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a alguno de los excipientes del producto, o a las hirudinas.hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/o trastornos de la coagulación irreversibles.hipertensión incontrolada grave y endocarditis bacteriana subaguda.insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientes dependientes de diálisis.
Special Precautions
Angiox no está destinado para uso intramuscular. No administrar por vía intramuscular.Hemorragia: los pacientes deben someterse a un cuidadoso examen para detectar posibles síntomas y signos de hemorragia durante el tratamiento especialmente si se combina la bivalirudina con otro anticoagulante. Aunque la mayoría de hemorragias asociadas con la bivalirudina se producen en el lugar de punción arterial en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la hemorragia puede ocurrir en cualquier lugar durante el tratamiento. Una disminución de causa desconocida del hematocrito, la hemoglobina o la tensión arterial puede indicar hemorragia. Se debe suspender el tratamiento si se observa o se sospecha la existencia de hemorragia.No existe ningún antídoto conocido para la bivalirudina, pero su efecto desaparece rápidamente (t½ de 35 a 40 minutos).Coadministración con inhibidores plaquetarios o anticoagulantes: se puede esperar que el uso combinado de anticoagulantes aumente el riesgo de hemorragia. Cuando se combine la bivalirudina con un inhibidor plaquetario o con un anticoagulante, se deberán vigilar periódicamente los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.En los pacientes que toman warfarina y reciben tratamiento con bivalirudina, deberá considerarse la monitorización del Índice Normalizado Internacional para asegurarse que vuelve a los valores pretratamiento tras interrumpir el tratamiento con bivalirudina.Hipersensibilidad: se han notificado de forma poco frecuente reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico en estudios clínicos. Deben tomarse las precauciones necesarias para tratar estas reacciones. Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, que incluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxis. En caso de shock, se deben aplicar los estándares médicos actuales para su tratamiento. Durante la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones se han notificado casos de anafilaxis, incluido el shock anafiláctico con desenlace fatal.Los anticuerpos positivos frente a la bivalirudina derivados del tratamiento son raros y no se han asociado con pruebas clínicas de reacciones alérgicas o anafilácticas. Deben adoptarse medidas de precaución en pacientes tratados previamente con lepirudina que hayan desarrollado anticuerpos frente a dicha sustancia.Se ha observado formación de trombo durante los procedimientos de braquiterapia con radiación gamma con Angiox.Angiox debe utilizarse con precaución durante los procedimientos de braquiterapia con radiación beta.
Interactions
Se han llevado a cabo estudios de interacción con inhibidores plaquetarios, entre ellos ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida o tirofibán. Los resultados no indican interacciones farmacodinámicas con estos medicamentos.Partiendo del conocimiento de su mecanismo de acción, se prevé que el uso combinado de medicamentos anticoagulantes (heparina, warfarina, trombolíticos o agentes antiplaquetarios) aumente el riesgo de hemorragia.En cualquier caso, si la bivalirudina se asocia con un inhibidor plaquetario o fármaco anticoagulante, deberán determinarse de forma periódica los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.
Adverse Reactions
El ensayo clínico ACUITY (SCA)Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 13.819 pacientes con SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar con bivalirudina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada o enoxaparina más un inhibidor de las GPIIb/IIIa.
Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes.Aproximadamente un 23,3% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo una reacción adversa y un 2,1% experimentaron una reacción adversa al fármaco. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según el sistema de clasificación de órganos.
Plaquetas, sangrado y coagulaciónEn el ensayo clínico ACUITY, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de las reacciones adversas.La hemorragia mayor se midió mediante las escalas de hemorragias mayores ACUITY y TIMI definidas en las notas al pie de la Tabla 2. La hemorragia menor se definió como cualquier efecto adverso hemorrágico observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (≥ 1/10) y la mayor de forma frecuente (≥ 1/100 y < 1/10).Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GPIIb/IIIa y bivalirudina más inhibidor de las GPIIb/IIIa (ver Tabla 2).
Se observaron reducciones similares de hemorragia en pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N = 2.078).
Tabla
1. Ensayo clínico ACUITY: Datos de reacciones adversas al medicamentoSistema de clasificación de órganosMuy frecuente(≥ 1/10)Frecuente(≥ 1/100 a > 1/10)Poco frecuente(≥ 1/1000 a ≤ 1/100)Rara≥1/10.000 a ≤1/1.000Trastornos de la sangre y sistema linfáticoIncremento del INR, Trombocitopenia, AnemiaTrastornos del sistema inmunológicoHipersensibilidadTrastornos del sistema nerviosoCefaleaTrastornos cardíacosBradicardiaTrastornos vascularesHemorragia menorHemorragia mayorHematoma, hipotensiónHemorragia, Pseudoaneurismo vascularTrastornos gastrointestinalesNáuseas, vómitosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoRash, urticariaTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor de espalda, dolor torácico, dolor inguinalTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónReacciones en el lugar de inyecciónTabla
2. Ensayo ACUITY: Criterios de valoración al cabo de 30 días (poblaciones por intención de tratar)bivalirudina(N= 4.612)%bivalirudina + inhibidor GP IIb/IIIa (N= 4.604)%HNF/enox + inhibidor GP IIb/IIIa (N= 4.603)%Hemorragia mayor ACUITY13.05,35,7Hemorragia mayor TIMI20.91,71,91La hemorragia mayor ACUITY se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, hemorragia en el lugar de acceso que requiriese intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de inyección ≥ 5 cm de diámetro, disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 4 g/dl sin lugar de hemorragia identificado, descenso de la hemoglobina ≥ 3 g/dl con lugar de hemorragia identificado, re-intervención por hemorragia, transfusión de cualquier producto sanguíneo (ver Tabla 2).2 La hemorragia mayor TIMI se definió como hemorragia intracraneal o un descenso en la concentración de hemoglobina ≥ 5g/dL.La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (ver Tabla 3).
Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron “otro” lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.
Tabla
3. Ensayo clínico ACUITY: Datos de la frecuencia del sitio de hemorragia a los 30 días (poblaciones por intención de tratar)Sitio de hemorragiaBivalirudina(N=4.612)%Bivalirudina+inhibidor GPIIb/IIIa(N=4.604)%HNF/enox+inhibidor GPIIb/IIIa(N=4.603)%Hematoma en el lugar de inyección < 5 cm4,57,47,5Hemorragia superficial en el lugar de inyección3,87,78,5Equimosis3,76,08,5Epistaxis0,71,91,4Hematoma en el lugar de inyección > 5 cm0,72,22,2Sangrado gingival0,31,50,6Genitourinario0,31,10,9Gastrointestina0,50,70,9Lugar de punción de la vaina0,40,70,5Retroperitoneal0,20,60,5Hemoptisis0,10,50,3Melena0,30,30,4Oído, Nariz o Garganta0,10,20,1Cardio/pulmonar<0,10,10,1Intracraneal<0,1<0,10,1Otros3,54,45,4Se describió trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayo clínico ACUITY (0,1%).
La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel de forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GPIIb/IIIa. La mortalidad entre estos pacientes fue nula.El ensayo clínico REPLACE-2 (ICP)Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron tratados con bivalirudina (REPLACE-2).
Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes.Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo una reacción adversa y un 3% experimentaron una reacción adversa al medicamento. Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 4, dónde se enumeran según el sistema de clasificación de órganos.
Tabla
4. Ensayo clínico REPLACE-2: Datos sobre reacciones adversas al medicamento.Sistema de clasificación de órganosMuy frecuente(≥ 1/10)Frecuente(≥ 1/100 a > 1/10)Poco frecuente(≥ 1/1000 a ≤ 1/100)Trastornos de la sangre y sistema linfáticoTrombocitopenia, anemiaTrastornos del sistema inmunológicoReacción alérgicaTrastornos del sistema nerviosoDolor de cabezaTrastornos cardíacosTaquicardia ventricular, angina de pecho, bradicardia.
Trastornos vascularesHemorragia menorHemorragia mayorTrombosis, hipotensión, hemorragia, trastorno vascular, anomalía vascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosDisneaTrastornos gastrointestinalesNáuseas, vómitosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoSarpullidoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor de espaldaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónHemorragia en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, dolor torácico.
Plaquetas, hemorragia y coagulaciónEn el ensayo REPLACE-2, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de las reacciones adversas.La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lo menos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resulta un descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superior a 4 g/dl (ó 12% de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definió como cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (≥ 1/10) y la mayor de forma frecuente (≥ 1/100 y < 1/10).Tanto la hemorragia mayor como la menor, fueron significativamente menos frecuentes con bivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina (ver Tabla 5). Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron “otro” lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.
Tabla
5. REPLACE-2: Datos de frecuencia de localización de la hemorragia (bivalirudina frente a heparina+inhibidor de las glicoproteínas IIb/IIIa).Lugar de hemorragiabivalirudina(N = 2.994)%heparina+ inhibidor de las glicoproteínas IIb/IIIa(N = 3.008)%valor pLugar de punción de la vaina0,82,50,001Otro lugar de inyección0,20,21,000Retroperitoneal0,20,50,062Gastrointestinal0,10,60,003Oídos, nariz o garganta0,10,30,085Genitourinario<0,10,20,125Intracraneal<0,10,11,000Cardiopulmonar0,10,30,035
Otro0,40,50,556Experiencia post-comercializaciónLas reacciones adversas notificadas durante la extensa experiencia post-comercialización y que no se han notificado anteriormente, se enumeran en la Tabla 6 según el sistema de clasificación de órganos.En la experiencia post-comercialización con bivalirudina se han notificado hemorragias graves, incluyendo hemorragias que pueden producir la muerte.
Tabla
6. Reacciones adversas de bivalirudina post-comercialización.Sistema de clasificación de órganosFrecuencia desconocidaTrastornos del sistema inmunológicoReacciones anafilácticas, shock anafiláctico incluido shock con desenlace fatal, hipersensibilidad, urticariaTrastornos vascularesFormación de trombo, incluido trombo con desenlace fatal, hematomaTrastornos del sistema nerviosoHemorragia intracraneal

Manufacturer
The Medicines Company

Updated
03 July 2009