Drug Description
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate). Les comprimés deRevatio contiennent également du lactose.
Presentation
Comprimé pelliculé.Comprimés pelliculés biconvexes, ronds et blancs, avec l’inscription « PFIZER » sur une face et« RVT 20 » sur l’autre.
Indications
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients en classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.
Adult Dosage
Revatio est destiné à la voie orale.
Le traitement doit être uniquement initié et contrôlé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration de l'état clinique malgré le traitement par Revatio, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Utilisation chez l’adulte (≥ 18 ans) :
La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris approximativement toutes les 6 à 8 heures avec ou sans nourriture.
Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans) :
Un ajustement de la posologie n’est pas requis chez les sujets âgés. L’efficacité clinique sur la distance de marche parcourue en 6 minutes peut être moindre chez les sujets âgés.
Utilisation chez les insuffisants rénaux :
Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis en cas d’insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitement n’est pas bien toléré.
Utilisation chez les insuffisants hépatiques :
Un ajustement de la posologie initiale n’est pas requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A et B). Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque seulement si le traitement n’est pas bien toléré.
Revatio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C).
Utilisation chez les enfants et les adolescents (<18 ans) : La sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés à grande échelle. Par conséquent, l’utilisation du sildénafil chez ces patients n’est pas recommandée.
Interruption du traitement :
Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale de Revatio n’est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, afin d’éviter l’éventuelle survenue d’une dégradation clinique brutale au moment de l’interruption, la posologie doit être réduite de façon progressive. Une surveillance accrue est recommandée durant la période d’interruption.
Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments :
L’administration concomitante de sildenafil et d’époprosténol administré par voie intraveineuse a été étudiée.
L’efficacité et la sécurité du sildénafil en administration concomitante avec d’autres traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (par ex. bosentan, iloprost) n’ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante.
La sécurité et l’efficacité de Revatio en administration concomitante avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire.
Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
En accord avec la connaissance de son mode d’action au niveau de la voie monoxyde d’azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d’azote (comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.
Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple : kétoconazole, itraconazole, ritonavir).
Revatio est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.
La sécurité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique sévère, d’antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde, d’hypotension sévère (pression
artérielle < 90/50 mmHg) à l’initiation.
Special Precautions
L’efficacité de Revatio n’a pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si l’état clinique se détériore, les traitements qui sont recommandés au stade sévère de la maladie (par ex. époprosténol) doivent être envisagés.
Le rapport bénéfice/risque du sildénafil n’a pas été établi chez les patients en classe I de la classification fonctionnelle de l’hypertension artérielle pulmonaire. Aucune étude n’a été menée sur les formes apparentées d’hypertension artérielle pulmonaire autres que celles liées à une maladie du
tissu conjonctif et à une chirurgie cardiaque réparatrice.
La tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et par conséquent, l’utilisation du sildénafil n’est pas recommandée.
D’une façon générale, tout ajustement de la posologie ne doit être réalisé qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg deux fois par jour doit être envisagé lorsque le sildénafil est administré de façon concomitante à des patients recevant de faibles inhibiteurs du CYP3A4 tels que l’érythromycine ou le saquinavir. Un ajustement à la baisse de la posologie à 20 mg une fois par jour est recommandé dans le cas d’une administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) avec du sildénafil pour le traitement d’une hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. Des ajustements de la posologie du sildénafil peuvent être nécessaires lors de l’administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4.
Lors de la prescription de sildénafil, il conviendra de considérer avec attention la possibilité de survenue d’un effet délétère lié aux propriétés vasodilatatrices légères à modérées du sildénafil, chez les patients présentant certaines pathologies sous jacentes telles qu’une hypotension, une déplétion hydrique, une obstruction majeure à l’éjection du ventricule gauche ou une dysfonction du système nerveux autonome.
Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés, par conséquent l’utilisation concomitante de Revatio avec les dérivés nitrés est contre-indiquée.
Au cours de l’expérience acquise depuis la mise sur le marché du sildénafil dans la dysfonction érectile chez l’homme, des événements cardiovasculaires graves tels que, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été rapportés comme étant survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns comme étant survenus après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autres facteurs.
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ont été rapportés suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de Revatio et consulter immédiatement un médecin.
Il convient d’être prudent lorsque le sildénafil est administré à des patients recevant un alpha-bloquant car l’administration concomitante est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voir rubrique 4.5). Afin de minimiser les risques d’hypotension orthostatique, les patients doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avec leur traitement par alpha-bloquant avant d’instaurer un traitement par le sildénafil. Les patients devront être informés de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d’une hypotension orthostatique.
Des études sur les plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l’effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n’existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal
évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces patients qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, le risque de saignement peut être augmenté lorsque le sildénafil est initié chez des patients utilisant déjà un médicament antivitamine K (AVK), notamment chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.
Aucune donnée n’est disponible pour le sildénafil chez les patients présentant une hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire veino-occlusive. Cependant, des cas d’oedèmes pulmonaires menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la prostacycline) lorsque ces derniers sont utilisés chez ce type de patients. Par conséquent, si des signes d’oedème pulmonaire apparaissent lorsque le sildénafil est administré à des patients présentant une hypertension pulmonaire, l’éventualité d’une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.
Le pelliculage du comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Effets d’autres médicaments sur le sildénafil:
Études in vitro :
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent diminuer la clairance du sildénafil, tandis que les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil.
Études in vivo :
L’analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques réalisés dans l’hypertension artérielle pulmonaire a montré une diminution de la clairance du sildénafil et/ou une augmentation de sa biodisponibilité orale en cas d’administration simultanée avec des substrats du CYP3A4 seuls ou associés à des bêta-bloquants. Ils étaient les seuls facteurs pour lesquels un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil a été mis en évidence chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. L’exposition systémique au sildénafil chez les patients sous traitement par substrats du CYP3A4 seuls et par substrats du CYP3A4 associés aux bêta-bloquants était plus élevée de 43% et 66%, respectivement, par rapport aux patients ne recevant pas ces classes de médicaments. L’exposition au sildénafil a été 5 fois plus élevée à une dose de 80 mg trois fois par jour en comparaison avec l’exposition à une dose de 20 mg trois fois par jour. Cette différence de concentration correspond à l’augmentation de l’exposition au sildénafil observée au cours des études d’interactions médicamenteuses spécifiques avec les inhibiteurs du CYP3A4 (à l’exception des inhibiteurs du CYP3A4 plus puissants, tels que kétoconazole, itraconazole, ritonavir).
Les inducteurs du CYP3A4 ont seblé avoir un impact important sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire; ce qui a été confirmé lors de l’étude d’interaction in vivo avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.
probablement du CYP2C19) à la dose de 125 mg deux fois par jour et de sildénafil à la dose de 80 mg trois fois par jour (à l’état d’équilibre) durant 6 jours à des volontaires sains a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) du sildénafil de 63%. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de ces traitements.
L’efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément un inducteur puissant du CYP3A4, tel que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et la rifampicine.
L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentation de 300% (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000%
(11 fois) de l'ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ces observations sont en accord avec les effets marqués du ritonavir observés sur un grand nombre de substrats du cytochrome P 450. Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonair.
L'administration concomitante de sildénafil (100 mg en prise unique) et de l'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140% de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210% de l'ASC du sildénafil.
Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir.
Une augmentation de 182% de l’exposition systémique au sildénafil (ASC) lors de l’administration de sildénafil (100 mg en prise unique) avec l’érythromycine (inhibiteur spécifique du CYP3A4), à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a été observée. Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n'a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur le tmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. Chez le volontaire sain, l’administration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques du sildénafil.
Des effets similaires à celui exercés par le ritonavir sont attendus avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’itraconazole . Avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) un effet intermédiaire entre celui du ritonavir et celui des inhibiteurs failes du CYP3A4 (par ex. saquinavir/érythromycine) est attendu, une augmentation de l’exposition d’un facteur 7 étant supposée. Par conséquent, des ajustements de la posologie sont recommandés lors de l’utilisation d’inhibiteurs modérés du CYP3A4.
L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, a suggéré que l’administration concomitante de bêta-bloquants avec des substrats du CYP3A4 pourrait entraîner une augmentation supplémentaire de l’exposition au sildénafil,
comparativement à l’administration de substrats du CYP3A4 seuls.
Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme induit par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet des anti-acides (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) en doses uniques sur la biodisponibilité du sildénafil.
Il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du sildénafil lors de l’administration concomitante de contraceptifs oraux (30 μg d’éthinyloestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).
Le nicorandil est un hybride d'activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction importante avec le sildénafil.
Effets du sildénafil sur d’autres médicaments
Études in vitro :
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50 > 150 μM) du cytochrome P 450.
Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases tels que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible.
Études in vivo :
Aucune interaction significative n’a été observée en cas d’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif du sildénafil sur l’exposition à l’atorvastatine (augmentation de 11% de l’ASC), ce qui suggère que le sildénafil n’entraîne pas d’effet cliniquement significatif sur le CYP3A4.
Aucune interaction n’a été observée entre le sildénafil (dose unique de 100 mg) et l’acénocoumarol.Il n' a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50 mg) de l’allongement du temps de saignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg).
l n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50mg) de l'effet hypotenseur induit par l’alcool chez des volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 80 mg/dl.
Au cours d’une étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil (80 mg trois fois par jour) a entraîné à l'état d'équilibre une augmentation de 50% de l’ASC des concentrations plasmatiques du bosentan (administré à la dose de 125 mg deux fois par jour). La prudence est recommandée en cas
d’administration concomitante de ces traitements.
Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des sujets hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique en position couchée de 8 mmHg. La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante en position couchée était de 7 mmHg. Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle systémique étaient similaires à celles observées lors de l’administration du sildénafil seul à des volontaires sains.
Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans ces études, il a été observé des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément chez des patients stabilisés avec le traitement par la doxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dans de rares cas. Parmi ces cas étaient décrits des sensations vertigineuses et de sensations d’ébriété, mais aucune syncope. L’administration concomitante de sildénafil à des patients recevant un traitement par alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées.
Il n'a pas été observé d'effet du sildénafil (100 mg en une prise unique) sur la pharmacocinétique de l’antiprotéase saquinavir, substrat inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre.
En accord avec la connaissance de son mode d’action au niveau de la voie monoxyde d’azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc), il a été mis en évidence une potentialisation de l’effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée.
Il n'a pas été mis en évidence d’effet cliniquement significatif du sildénafil sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (30 μg d’éthinyloestradiol et 150 μg de lévonorgestrel).
Adverse Reactions
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. A la dose de 200 mg l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon les besoins. Le sildénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peu probable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyse rénale.
Manufacturer
Pfizer Limited
Updated
21 July 2009