Drug Description
Ciascuna capsula contiene 100 mg di atazanavir (come solfato)Eccipiente: 54,79 mg di lattosio per capsula.

Presentation
Capsula rigida.Capsula opaca blu e bianca, con stampato con inchiostri bianco e blu, su una metà "BMS 100 mg" e"3623" sull'altra metà.

Indications
REYATAZ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in associazione con altri antiretrovirali.In pazienti già sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell'efficacia si basa su uno studio che confronta REYATAZ 300 mg una volta al giorno in associazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in associazione con tenofovir. Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di REYATAZ, in pazienti già sottoposti a trattamento, si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente

Adult Dosage
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.Adulti: il dosaggio raccomandato di REYATAZ è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir.Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in associazione con didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo REYATAZ con ritonavir. REYATAZ con ritonavir deve essere assunto con il cibo.Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di REYATAZ nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.Pazienti con disfunzione renale: non è necessario alcun aggiustamento posologico. REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi.Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve. REYATAZ non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave.Modo di somministrazione: per somministrazione orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Per quei pazienti che sono impossibilitati a deglutire le capsule è disponibile REYATAZ polvere per uso orale (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per REYATAZ polvere per uso orale).

Contra Indications
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.La associazione di rifampicina e REYATAZ con ritonavir a bassi dosaggi è controindicata.REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina).REYATAZ non deve essere usato in associazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Special Precautions
E' necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale. Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate.La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosaggi più elevati di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell'atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non èraccomandato.Pazienti con condizioni concomitantiAtazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica. La sicurezza e l'efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali.Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con disfunzione renale. Comunque, REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi.Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR asintomatici. Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare disecondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con farmaci che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico).Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è statopossibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di taliepisodi emorragici.Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metaboliciLa terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E' stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamentoantiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esme clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso.La terapia antiretrovirale di associazione (Combination Antiretroviral Therapy: CART), incluso REYATAZ (con o senza ritonavir), è associata a dislipidemia. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata.Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l'impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deveessere guidata soprattutto dall'efficacia antivirale. Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie.IperglicemiaIn pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei pazienti, l'iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.IperbilirubinemiaNei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZche presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.L'associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata.NefrolitiasiIn pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi. Se compaioni segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento.Sindrome da riattivazione immunitariaIn pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento deisintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystiscarinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve es ere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.OsteonecrosiSebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.Interazioni con altri medicinaliLa somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non è raccomandata.La somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata. Se è richiesta la somministrazione combinata di REYATAZ con un Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La somministrazione combinata di REYATAZ e ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata.L'uso concomitante di REYATAZ e degli anticoncezionali orali deve essere evitato.La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.L'utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing ela soppressione surrenalica.L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se l'assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir e un antagonista del recettore H2 deve essere evitata.LattosioPazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Adverse Reactions
Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente conREYATAZ più ritonavir.Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento.La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grassodorsocervicale (gibbo) (rari).La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia.Pazienti adultiSono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensità moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.Patologie cardiache: raro: edema, palpitazionePatologie del sistema nervoso: comune: cefalea;non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusiaPatologie dell'occhio: comune: ittero ocularePatologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:non comune: dispneaPatologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsianon comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauciPatologie renali ed urinariei: non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuriararo: dolore renalePatologie della cute e del tessuto sottocutaneo:comune: rashnon comune: orticaria, alopecia, pruritoraro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione,Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgiararo: miopatiaDisturbi del metabolismo e della nutrizionee:non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetitoPatologie vascolari: non comune: ipertensionePatologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilitànon comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia;raro: disturbi del portamentoDisturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilitàPatologie epatobiliari: comune: ittero;non comune: epatitiraro: epatosplenomegaliaPatologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:non comune: ginecomastiaDisturbi psiachiatrici: non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell'attività oniricaIn pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta.Alterazioni di laboratorioL'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1,2,3, o 4). Un aumentodei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avutoaumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4.Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT)(5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT)(3%) ed elevata lipasi (3%).Il due percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite CTra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatitecronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatitevirale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto.Esperienza post-commercializzazioneDurante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell'intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colecistite e colestasi.

Manufacturer
BRISTOL MYERS SQUIBB

Updated
06 November 2009