Drug Description

Presentation

Indications

REYATAZ est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte.

Chez les patients prétraités par des antirétroviraux, la démonstration de l'efficacité est basée sur une étude comparant REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour à l'association lopinavir/ritonavir, chaque bras étant associé au ténofovir.

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations). Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs.

Adult Dosage

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adultes: la dose recommandée de REYATAZ est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir.

Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir doit être pris avec de la nourriture.

Nourrissons, enfants et adolescents: L’efficacité et la tolérance de REYATAZ chez les enfants n’ont pas été établies.

Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n’est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés.

Patients présentant une insuffisance hépatique: REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Voie d'administration: voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. REYATAZ poudre orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).

Contra Indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

L’association de la rifampicine avec REYATAZ associé à une faible dose de ritonavir est contreindiquée.

REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voir orale (pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine).

REYATAZ ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Special Precautions

Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles, n’ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission sexuelle et sanguine du VIH. Par conséquent, des précautions adaptées doivent être maintenues.

La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas recommandée.

Patients avec pathologies coexistantes
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tolérance et l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se
référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments.

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés.

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. REYATAZ doit être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques).

Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Redistribution des graisses et anomalies métaboliques
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.

Les traitements par association d’antirétroviraux, y compris ceux comprenant REYATAZ (avec ou sans ritonavir) sont associés à une dyslipidémie. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront
être pris en charge en clinique de manière appropriée.

Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. L'impact clinique de ces résultats n’a pas été démontré, en l’absence d’études spécifiques sur le risque cardiovasculaire. Le choix du traitement antirétroviral doit être guidé principalement par l'efficacité antivirale. Il est recommandé de se référer aux recommandations de prise en charge des dyslipidémies.

Hyperglycémie
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d’exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains d’entre eux, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux
patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.

Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDPglucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ. Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine,
chez les patients recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet,
n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.

L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas recommandée.

Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant REYATAZ. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant u traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de REYATAZ avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée.

La co-administration de REYATAZ avec la névirapine ou l’efavirenz n’est pas recommandée.

Si la co-administration de REYATAZ et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l’efavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.

L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ et du ritonavir avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée.

L'utilisation concomitante de REYATAZ avec ritonavir et des contraceptifs oraux doit être évitée.

La co-administration du voriconazole et de REYATAZ associé au ritonavir n’est pas recommandée, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole.

L'utilisation concomitante de REYATAZ/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing
ou une inhibition de la fonction surrénalienne.

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration de REYATAZ avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée. Si l’association de REYATAZ avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Interactions

Lorsque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base de REYATAZ et de ritonavir.

L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine.

Adverse Reactions

L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés.

Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance nonabsorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

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