Drug Description

Presentation

Indications

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Adult Dosage

La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois par jour.

L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs.

Rasilez doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère.

Patients âgés (plus de 65 ans)
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Rasilez ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Contra Indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Antécédents d’angioedèmes avec l’aliskiren.

Second et troisième trimestres de grossesse.

L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine, un inhibiteur hautement puissant de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil).

Special Precautions

Les patients recevant d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine (SRA), et/ou les patients ayant une fonction rénale altérée ou un diabète ont un risque accru d’hyperkaliémie durant le traitement par aliskiren.

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté.

Angioedèmes
Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas d’angioedèmes ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskiren. En cas de survenue d’un angioedème, Rasilez doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de libérer les voies aériennes du patient.

Patients ayant une déplétion sodée et/ou volémique

Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple, patients recevant de fortes doses de diurétiques) une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par Rasilez. Cette déplétion doit être corrigée avant l’administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Au cours des études cliniques, Rasilez n’a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 μmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et ≥ 177 μmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 30 ml/min), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire. Les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère devront faire l’objet d’une attention particulière en raison d’un manque de données de tolérance pour Rasilez.

Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Sténose de l’artère rénale
Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs modérés de la gp-P
L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 76 % de l’ASC de l’aliskiren mais il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P tels que le kétoconazole augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole.

Interactions

Rasilez ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médicaments fréquemment utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou le diabète.

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l’acénocoumarol, l’aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide-5-mononitrate, le ramipril et l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction n’a été identifiée.

L’administration concomitante d’aliskiren avec le valsartan (↓ 28 %), la metformine (↓ 28 %), l’amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑ 19 %) a conduit à des modifications de la Cmax ou de l’ASC (Aire Sous la Courbe) de Rasilez entre 20 % et 30 %. En cas d’administration avec l’atorvastatine, les valeurs à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cmax de Rasilez ont augmenté de 50 %. L’administration concomitante de Rasilez n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, du valsartan, de la metformine ou de l’amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rasilez ou de ces médicaments administrés simultanément n’est nécessaire.

La biodisponibilité de la digoxine peut être légèrement réduite par Rasilez.

Des données préliminaires suggèrent que l’irbésartan peut réduire l’ASC et la Cmax de Rasilez.

Au cours des études chez l’animal, il a été montré que la glycoprotéine P (gp-P) est un déterminant majeur de la biodisponibilité de Rasilez. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de Rasilez.

Interactions avec le CYP450

L’aliskiren n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L’aliskiren n’est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n’est attendue avec l’aliskiren. L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des isoenzymes du CYP450 n’est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l’exposition à l’aliskiren au cours de l’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir « Interactions avec la glycoprotéine-P » ci-dessous).

Interactions avec la glycoprotéine-P
Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de Rasilez. Bien que ceci n’ait pas été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles
Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.

Inhibiteurs modérés de la gp-P
L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques d’aliskiren (ASC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. En présence de kétoconazole, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on obtiendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’administration de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s’est avérée bien tolérée. Néanmoins, il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré avec le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Inhibiteurs puissants de la gp-P
Une étude d’interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’aliskiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée.

Furosémide
Lorsque l’aliskiren a été co-administré avec le furosémide, l’ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 %, respectivement. Il est donc recommandé que les effets du traitement par le furosémide lors de l’initiation et de l’ajustement du traitement soient surveillés afin d’éviter une éventuelle insuffisance de l’effet en cas de surcharge volémique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet antihypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Potassium et diurétiques épargneurs du potassium
Sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres substances pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l’héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Jus de pamplemousse
En l’absence de données, une interaction potentielle entre le jus de pamplemousse et l’aliskiren ne peut être exclue. Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Warfarine
Les effets de Rasilez sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés.

Prise de nourriture
Il a été montré que les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l’absorption de Rasilez.

Adverse Reactions

La sécurité d’emploi de Rasilez a été évaluée chez plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients traités pendant plus de 6 mois, et plus de 1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun lien n’a été observé entre l’incidence des effets indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle, la race ou l’origine ethnique. Pour des doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par Rasilez a entraîné une incidence globale des effets indésirables comparable à celle du placebo. Les effets indésirables ont été généralement d’intensité légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité que peu fréquemment une interruption du traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.

L’incidence de la toux était comparable chez les patients recevant le placebo (0,6 %) et chez les patients traités par Rasilez (0,9 %).

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Affections gastro-intestinales
Fréquent : Diarrhées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : Eruption cutanée
Rare : Angioedèmes

Des angioedèmes sont survenus durant le traitement par Rasilez. Dans les études cliniques contrôlées, des angioedèmes sont rarement survenus durant le traitement par Rasilez avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par l’hydrochlorothiazide. Des cas d’angioedèmes ont également été rapportés au cours de la commercialisation (fréquence indéterminée). En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier difficultés à respirer, ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin.

Résultats de laboratoire
Au cours d’études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement significatives des paramètres biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l’administration de Rasilez. Au cours d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Rasilez n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l’acide urique.

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite (réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourcent, respectivement) ont été observées. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie. Cet effet s’observe également avec d’autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.

Kaliémie : Chez les patients atteints d’hypertension artérielle essentielle et traités par Rasilez en monothérapie, les augmentations de la kaliémie étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors d’une étude dans laquelle Rasilez a été utilisé en association à un IEC chez des patients diabétiques, les augmentations de la kaliémie étaient plus fréquentes (5,5 %). C’est pourquoi, comme avec toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une maladie rénale, ou une insuffisance cardiaque.

Au cours de la commercialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque.

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