Drug Description

Presentation

Indications

Eucreas è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la somministrazione delle dosi massime tollerate della sola metformina orale o che sono già in terapia con una associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.

Adult Dosage

UAdultiU
In base alla dose di metformina correntemente assunta dal paziente, la terapia con Eucreas può iniziare sia con la compressa da 50 mg/850 mg che con la compressa da 50 mg/1000 mg da assumere due volte al giorno, una compressa al mattino e l’altra alla sera. La dose giornaliera raccomandata è di 100 mg di vildagliptin più 2000 mg di metformina cloridrato.

I pazienti a cui vildagliptin e metformina sono già somministrati in compresse separate possono passare a Eucreas contenente le stesse dosi di ciascun componente.

Non sono raccomandate dosi di vildagliptin superiori a 100 mg.

Non c’è esperienza clinica sull’uso di vildagliptin e metformina in triplice associazione con altre sostanze antidiabetiche.

Assumere Eucreas con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.

UInformazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti

Compromissione della funzionalità renale
Eucreas non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min.

Compromissione della funzionalità epatica
Eucreas non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il limite superiore della norma (ULN).

Anziani (≥ 65 anni)
Poiché la metformina viene escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una riduzione della funzione renale, si deve sottoporre a controllo regolare la funzione renale dei pazienti anziani che assumono Eucreas. Eucreas non è stato studiato in pazienti con età superiore a 75 anni. Pertanto, non è raccomandato l’uso di Eucreas in questa popolazione.

Popolazione pediatrica (< 18 anni)
L’uso di Eucreas non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

Contra Indications

− Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
− Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico.
− Insufficienza renale o disfunzione renale definita come clearance della creatinina < 60 ml/min.
− Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale, come
− disidratazione,
− infezione grave,
− shock,
− somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati.
− Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come
− insufficienza cardiaca o respiratoria,
− recente infarto del miocardio,
− shock.
− Compromissione della funzionalità epatica.
− Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
− Allattamento.

Special Precautions

UGeneraliU
Eucreas non è un sostituto dell’insulina nei pazienti insulino dipendenti e non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.

UAcidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara ma grave che si verifica a causa dell'accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance del lattato può essere limitata. L'incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati, come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia.

Diagnosi di acidosi lattica
L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con il medicinale ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato.

UCompromissione della funzionalità renale
Poiché la metformina è escreta dal rene, le concentrazioni della creatinina nel siero devono essere controllate con regolarità:
- almeno una volta all'anno in pazienti con normale funzionalità renale
- almeno da due a quattro volte all'anno in pazienti con livelli della creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani.

La compromissione della funzionalità renale è un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani. Deve essere esercitata particolare cautela in situazioni in cui la funzionalità renale può diventare insufficiente, per esempio quando si instaura una terapia antipertensiva o con diuretici oppure quando si inizia un trattamento con FANS.

UCompromissione della funzionalità epatica
I pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento, non devono essere trattati con Eucreas.

Controllo degli enzimi epatici
Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Eucreas si devono effettuare esami di funzionalità epatica per conoscere il valore basale del paziente. Durante il trattamento con Eucreas la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali. Se l’aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3 volte il limite superiore della norma o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Eucreas. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il trattamento con Eucreas.

Dopo la sospensione del trattamento con Eucreas e la normalizzazione dei parametri della funzionalità epatica, il trattamento con Eucreas non deve essere ripreso.

UInsufficienza cardiaca
L’esperienza sulla terapia con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) è limitata e quindi vildagliptin deve essere usato con prudenza in questi pazienti. Non c’è esperienza sull’uso di vildagliptin in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA III-IV e quindi non è raccomandato l’uso in questi pazienti

La metformina è controindicata in pazienti con insufficienza cardiaca e pertanto Eucreas è controindicato in questa popolazione di pazienti.

UPatologie della cute
In studi non clinici di tossicologia, con vildagliptin sono state riportate lesioni della pelle, incluse vescicole ed ulcerazioni, alle estremità delle scimmie. Benché negli studi clinici non sia stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute, c’è stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute. In conformità alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come vescicole e ulcerazioni.

UChirurgia
Poiché Eucreas contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all'intervento.

USomministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati in esami radiologici può portare a insufficienza renale. Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, il trattamento con Eucreas deve essere interrotto prima o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.

Interactions

Non sono stati effetuati studi formali di interazione per Eucreas. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.

UVildagliptin
Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali. Poichè vildagliptin non è un substrato dell’enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non è probabile l’interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.

I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali pioglitazone, metformina e glibenclamide in associazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella poplazione di riferimento.

Studi di interazione tra farmaci effettuati con digossina (substrato della p-glicoproteina) e warfarin (substrato del CYP2C9) in soggetti sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin.

Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Questa evidenza non è stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento.

Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemico di vildagliptin può essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.

UMetformina
Associazioni non raccomandate
La presenza del principio attivo metformina in Eucreas è causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol, particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica. Si deve evitare il consumo di alcol o di medicinali contenenti alcol.

I principi attivi cationici eliminati tramite secrezione renale tubulare (es. cimetidina) possono interagire con la metformina perché competono con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale e ridurre in tal modo l’eliminazione della metformina, aumentando il rischio di acidosi lattica. Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, aumenta del 50% l'esposizione sistemica (AUC) alla metformina. Durante la co-somministrazione di medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare, si devono pertanto prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l'aggiustamento del dosaggio nell'ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete.

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. La metformina deve essere sospesa prima o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.

Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso
I glucocorticoidi, i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all'inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio di Eucreas può essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l'altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

Adverse Reactions

Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con Eucreas. E’ stata comunque dimostrata la bioequivalenza di Eucreas con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente. I dati qui presentati si riferiscono alla somministrazione contemporanea di vildagliptin e metformina, dove vildagliptin è stato aggiunto alla metformina. Non sono stati effettuati studi in cui la metformina è stata aggiunta a vildagliptin.

La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’interruzione della terapia. Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera.

Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalità epatica è ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento. Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) della durata fino a 24 settimane, l’incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) è risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero.

Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un’incidenza simile al gruppo di controllo. La maggioranza dei casi è stata riportata quando vildagliptin è stato somministrato in associazione a un ACE inibitore. La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.

Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come terapia di associazione aggiuntiva (add-on) con metformina (Tabella 1) e come monoterapia (Tabella 2) sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta. Le reazioni avverse elencate in Tabella 3 si basano sulle informazioni dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina disponibili a livello europeo (EU). Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione aggiuntiva (add-on) con metformina in confronto a placebo più metformina in studi in doppio cieco (N=208)

Patologie del sistema nervoso
Comune: Tremore
Comune: Mal di testa
Comune: Capogiri
Non comune: Affaticamento
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Ipoglicemia

Negli studi clinici controllati effetuati con l’associazione di vildagliptin 100 mg al giorno più metformina non sono state riportate interruzioni della terapia dovute a reazioni avverse, sia nel gruppo vildagliptin 100 mg al giorno più metformina che nel gruppo placebo più metformina.

Negli studi clinici, l’incidenza di ipoglicemia è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in associazione a metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%). Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin.

Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando alla metformina sono stati associati 100 mg di vildagliptin al giorno (+0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).

Studi clinici di durata fino a più di 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti quando vildagliptin era associato a metformina.

UUlteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione fissa

Vildagliptin

Tabella 2 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1855)

Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri
Non comune: Mal di testa
Patologie gastrointestinali
Non comune: Stipsi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Artralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Ipoglicemia
Infezioni e infestazioni
Molto raro: Infezione del tratto respiratorio superiore
Molto raro: Nasofaringite
Patologie vascolari
Non comune: Edema periferico

L’incidenza complessiva delle uscite da studi controllati in monoterapia dovute a reazioni avverse non è stata superiore nei pazienti trattati con vildagliptin a dosi di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,6%) o medicinali di confronto (0,5%).

In studi controllati comparativi in monoterapia, l’ipoglicemia è risultata non comune e riportata nello 0,4% (7 su 1.855) dei pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un medicinale di confronto o con placebo, senza alcun evento serio o severo segnalato.

Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato somministrato in monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).

Studi clinici di durata fino a 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti quando vildagliptin era associato a metformina.

Metformina

Tabella 3 Reazioni avverse note relative al componente metformina

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: Riduzione dell’assorbimento della vitamina BB12B e acidosi lattica*
Patologie del sistema nervoso
Comune: Sapore metallico
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito
Patologie epatobiliari
Molto raro: Anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: Reazioni cutanee quali eritema, prurito e orticaria

*Molto raramente è stata osservata una riduzione nell’assorbimento della vitamina BB12B con riduzione dei livelli serici in pazienti trattati con metformina per lunghi periodi. Se il paziente presenta anemia megaloblastica, si raccomanda di considerare tale eziologia.

**Sono stati riportati casi isolati di anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolti dopo sospensione della metformina

Gli effetti indersiderati gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

UEsperienza post-marketing