Drug Description
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vildagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 660 mg de metformine).

Presentation
Comprimé pelliculéComprimé pelliculé ovale, de couleur jaune, à bords biseautés, portant l’inscription « NVR » gravée sur une face et « SEH » sur l’autre face.

Indications
Eucreas est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie orale, ou chez les patients déjà traités par l’association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.

Adult Dosage
AdultesSelon la dose actuelle de metformine du patient, Eucreas peut être initié à la dose de 50 mg/850 mg ou de 50 mg/1000 mg deux fois par jour, un comprimé le matin et l’autre le soir. La dose quotidienne recommandée est de 100 mg de vildagliptine plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine.Les patients recevant de la vildagliptine et de la metformine sous forme de comprimés séparés peuvent prendre à la place les comprimés d’Eucreas qui contiennent les mêmes doses de chaque composant.Des doses supérieures à 100 mg de vildagliptine ne sont pas recommandées.L’utilisation de la vildagliptine et de la metformine en association triple avec d’autres antidiabétiques n’a pas fait l’objet d’études cliniques.La prise d’Eucreas pendant ou juste après la prise d’aliments peut diminuer les symptômes gastro-intestinaux associés à la metformine.Informations supplémentaires dans les populations particulièresInsuffisance rénaleEucreas ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min.Insuffisance hépatiqueEucreas ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) avant traitement supérieurs à 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN).Sujets âgés (65 ans et plus)La metformine étant éliminée par le rein et compte tenu du fait que la fonction rénale des patients âgés a tendance à être diminuée, la fonction rénale des patients âgés prenant Eucreas doit être surveillée régulièrement. Eucreas n’a pas été étudié chez les patients de plus de 75 ans. Son utilisation est donc déconseillée chez ces patients.Enfants et adolescents (moins de 18 ans)Eucreas ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

Contra Indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients- Diabète acidocétosique ou précoma diabétique- Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale définie par une clairance de la créatinine < 60 ml/min- Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que :- déshydratation,- infection grave,- choc,- administration intravasculaire de produits de contraste iodés.- Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :- insuffisance cardiaque ou respiratoire,- infarctus du myocarde récent,- choc.- Insuffisance hépatique- Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme- Allaitement

Special Precautions
GénéralesEucreas ne remplace pas l’insuline chez les patients insulinodépendants et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1.Acidose lactiqueL'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la clairance du lactate peut être réduite. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.Diagnostic de l’acidose lactiqueL'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter le traitement et d'hospitaliser le patient d'urgence.Insuffisance rénaleDans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, les concentrations de créatinine sérique doivent être mesurées régulièrement :- au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale- au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure à la normale, ainsi que chez les patients âgés.Chez les patients âgés, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.Insuffisance hépatiqueLes patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par Eucreas.Surveillance des enzymes hépatiquesDe rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Des contrôles de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’instauration d’un traitement par Eucreas afin de connaître les valeurs initiales du patient. La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par Eucreas à intervalles de 3 mois pendant la première année puis régulièrement par la suite.En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats et une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN), il est recommandé d’arrêter le traitement par Eucreas. Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Eucreas.Un traitement par Eucreas ne doit pas être réinitié à la suite d’un arrêt de traitement par Eucreas et d’une normalisation du bilan hépatique.Insuffisance cardiaqueChez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II selon la classification NYHA (New York Heart Association), l’expérience du traitement par la vildagliptine est limitée. L’utilisation de la vildagliptine devra donc se faire avec prudence chez ces patients. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III-IV selon la classification NYHA, son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population.La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ; Eucreas est par conséquent contre-indiqué dans cette populationLésions cutanéesDes lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie. Bien qu’aucune augmentation d’incidence des lésions cutanées n’ait été observée dans les essais cliniques, l’expérience chez les patients diabétiques présentant des complications cutanées est limitée. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique.Intervention chirurgicaleEucreas contenant de la metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l'intervention.Administration de produits de contraste iodésL'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, Eucreas doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et seulement après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Interactions
Aucune étude spécifique d’interaction n’a été effectuée avec Eucreas. Seules sont disponibles les informations suivantes pour chacune des substances actives séparément.VildagliptineLa vildagliptine a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses. La vildagliptine n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P 450 (CYP450). De ce fait, elle est peu susceptible d’interagir avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes.Les résultats des essais cliniques menés avec les antidiabétiques oraux pioglitazone, metformine et glibenclamide en association avec la vildagliptine n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes dans la population cible.Des études d’interactions médicamenteuses avec la digoxine (substrat de la glycoprotéine-P) et la warfarine (substrat du CYP2C9) chez des sujets sains n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes après une administration concomitante de vildagliptine.Des études d’interactions médicamenteuses ont été menées chez des sujets sains avec l’amlodipine, le ramipril, le valsartan et la simvastatine. Dans ces études, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée après une administration concomitante de vildagliptine. Toutefois, ceci n’a pas été établi dans la population cible.Comme pour d’autres antidiabétiques oraux, l’effet hypoglycémiant de la vildagliptine peut être diminué par certaines substances actives, notamment par les diurétiques thiazidiques, les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes et les sympathomimétiques.MetformineAssociations déconseilléesIl existe un risque accru d’acidose lactique en cas d’intoxication alcoolique aiguë (particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique) dû à la présence de la substance active metformine dans Eucrea. La consommation d’alcool et la prise de médicaments contenant de l’alcool doivent être évitées.Les substances actives cationiques qui sont éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire communs et ainsi retarder l’élimination de la metformine, ce qui pourrait augmenter le risque d’acidose lactique. Une étude menée chez des volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à la dose de 400 mg deux fois par jour, augmentait l’exposition systémique à la metformine (ASC) de 50 %. Par conséquent, une surveillance étroite du contrôle glycémique, une adaptation de la dose dans l’intervalle posologique recommandé et des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées en cas d’administration concomitante de médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale.L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut conduire à une insuffisance rénale et entraîner ainsi une accumulation de metformine avec un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et seulement après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.Associations nécessitant des précautions d'emploiLes glucocorticoïdes, les bêta-2 agonistes et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Si nécessaire, la posologie d’Eucreas peut être adaptée au cours du traitement par l’autre médicament et après son arrêt.Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antidiabétique peut être adaptée au cours du traitement par l'autre médicament et après son arrêt.

Adverse Reactions
Il n’a pas été mené d’essais cliniques thérapeutiques avec Eucreas. Cependant, la bioéquivalence d’Eucreas avec la vildagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée. Les données présentées ci-après concernent l’administration concomitante de vildagliptine et de metformine, lorsque la vildagliptine a été utilisée en traitement adjuvant de la metformine. Il n’a pas été mené d’études dans lesquelles la metformine aurait été utilisée en traitement adjuvant de la vildagliptine.La majorité des effets indésirables étaient modérés et transitoires et n’ont pas nécessité d’arrêt de traitement. Aucune relation n’a été constatée entre les effets indésirables et l’âge, l’origine ethnique, la durée de l’exposition ou la dose quotidienne.De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2 %, 0,3 % et 0,2 % pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n’ont pas été accompagnées de cholestase ou d’ictère.De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un IEC. La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.Les effets indésirables observés dans les études en double aveugle chez les patients qui ont reçu la vildagliptine en traitement adjuvant de la metformine (tableau 1) et en monothérapie (tableau 2) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les effets indésirables présentés dans le tableau 3 sont basés sur les informations du Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible en Europe. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en traitement adjuvant de la metformine par rapport aux patients recevant le placebo plus la metformine dans les études en double aveugle (n = 208)Affections du système nerveuxFréquent: TremblementsFréquent: CéphaléesFréquent: Sensations vertigineusesPeu fréquent: FatigueAffections gastro-intestinalesFréquent; NauséesTroubles du métabolisme et de la nutritionFréquent: HypoglycémieDans les essais cliniques contrôlés avec 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine, aucune sortie d’essai due à des effets indésirables n’a été observée ni dans le groupe traité par 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine ni dans le groupe traité par le placebo en association avec la metformine.Dans les essais cliniques, l’incidence des épisodes d’hypoglycémie a été de 1 % chez les patients recevant de la vildagliptine en association avec la metformine (fréquents) et de 0,4 % chez les patients recevant le placebo en association avec la metformine (peu fréquents). Aucun événement hypoglycémique sévère n’a été observé dans les groupes recevant de la vildagliptine.Dans les essais cliniques, aucune variation du poids n’a été observée par rapport aux valeurs initiales lorsque 100 mg par jour de vildagliptine ont été ajoutés à la metformine (+0,2 kg et -1,0 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).Informations supplémentaires sur chacune des substances actives de l’association fixeVildagliptineTableau 2 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en monothérapie dans les études en double aveugle (n = 1 855)Affections du système nerveuxFréquent: Sensations vertigineusesPeu fréquent: CéphaléesAffections gastro-intestinalesPeu fréquent: ConstipationAffections musculo-squelettiques et systémiquesPeu fréquent; ArthralgieTroubles du métabolisme et de la nutritionPeu Fréquent: HypoglycémieInfections et infestationsTrès rare: Infection des voies respiratoires supérieuresTrès rare: RhinopharyngiteAffections vasculairesPeu fréquent: OEdèmes périphériquesDans les essais contrôlés en monothérapie, l’incidence globale des sorties d’essai pour effets indésirables n’a pas été plus élevée chez les patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine (0,3 %) en comparaison à ceux ayant reçu le placebo (0,6 %) ou les comparateurs (0,5 %).Dans les études comparatives contrôlées en monothérapie, les épisodes d’hypoglycémie ont été peu fréquents, observés chez 0,4 % (7 sur 1 855) des patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine en comparaison à 0,2 % (2 sur 1 082) des patients traités par un comparateur actif ou le placebo ; aucun événement grave ou sévère n’a été observé.Dans les essais cliniques, aucune variation de poids par rapport aux valeurs initiales n’a été observée pour 100 mg par jour de vildagliptine administrés en monothérapie (-0,3 kg et -1,3 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).MetformineTableau 3 Effets indésirables connus de la metformineTroubles du métabolisme et de la nutritionTrès rare: Diminution de l’absorption de la vitamine B12 et acidose lactique*Affections du système nerveuxFréquent: Goût métalliqueAffections gastro-intestinalesTrès fréquent: Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétitAffections hépatobiliairesTrès rare: Anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite**Affections de la peau et du tissu sous-cutanéTrès rare: Réactions cutanées telles qu’érythème, prurit et urticaire* Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques a été très rarement observée chez des patients recevant un traitement au long cours par la metformine. Cette étiologie doit être envisagée si un patient présente une anémie mégaloblastique.** Des cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’hépatite qui se sont résolus après l’arrêt de la metformine ont été rapportés.Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus le plus fréquemment lors de l’instauration du traitement et se sont résolus spontanément dans la plupart des cas. Afin de les éviter, il est recommandé que la metformine soit prise en 2 doses quotidiennes pendant ou après le repas. Une augmentation progressive de la dose peut également améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Manufacturer
Novartis Europharm Limited

Updated
21 September 2009