Drug Class Description
Antineoplastisches Mittel

Generic Name
Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid)

Drug Description
Filmtablette Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Tabletten mit einem einseitigen, braun-gelben Aufdruck ‘Tarceva 25’ und dem Firmenzeichen.

Presentation
Tarceva 25 mg Eine Filmtablette enthält 25 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid).

Indications
Tarceva ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom angezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hat. Beim Verschreiben von Tarceva sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden. Bei Patienten mit EGFR-negativen Tumoren konnten weder ein Überlebensvorteil noch andere klinisch relevante Wirkungen durch die Behandlung gezeigt werden.

Adult Dosage
Die Behandlung mit Tarceva sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenenArzt überwacht werden. Die empfohlene Dosis von Tarceva beträgt einmal täglich 150 mg und wird mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen. Falls eine Anpassung der Dosis erforderlich ist, sollte diese in Schritten von 50 mg herabgesetzt werden (Siehe Spezielle Vorkehrungen). Tarceva ist in den Stärken 25 mg, 100 mg und 150 mg erhältlich.Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten und -Modulatoren kann eine Dosisanpassungerforderlich machen (Siehe Interaktionen). Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Erlotinib wird durch Verstoffwechselung in der Leber und Ausscheidung in die Galle eliminiert. Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei der Gabe von Tarceva an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist daher Vorsicht geboten. Die Anwendung von Tarceva bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt (Serumkreatininkonzentration >1,5-mal des oberen Normalwertes). Aufgrund pharmakokinetischer Daten scheint bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig zu sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Tarceva bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Child Dosage
Anwendung in der Pädiatrie: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erlotinib bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Tarceva in der Pädiatrie wird nicht empfohlen.

Contra Indications
Schwere Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Special Precautions
Stark wirksame Induktoren von CYP3A4 können die Wirksamkeit von Erlotinib reduzieren,wohingegen starke Inhibitoren von CYP3A4 zu erhöhter Toxizität führen können. Die gleichzeitige Behandlung mit dieser Art von Substanzen sollte vermieden werden (Siehe Interaktionen). Rauchern sollte geraten werden, das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen andernfalls erniedrigt sein könnten (Siehe Interaktionen).Gelegentlich wurde von Fällen mit interstitieller Lungenerkrankung, die zum Teil tödlich verliefen,bei Patienten berichtet, die wegen eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms oder eines anderen fortgeschrittenen soliden Tumors mit Tarceva behandelt wurden. In der zulassungsrelevanten StudieBR.21 lag die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen bei der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sowohl in der Placebogruppe als auch in der Tarceva Gruppe bei 0,8 %. Die Gesamtinzidenz dieser Erkrankung betrug in allen Studien bei den mit Tarceva behandelten Patienten(einschließlich nicht kontrollierter Studien sowie Studien mit gleichzeitig angewendeter Chemotherapie) zirka 0,6 %, im Vergleich zu 0,2 % bei Patienten unter Placebo. Die bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung berichteten Diagnosen waren: Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiolitis obliterans, Lungenfibrose, akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) und Lungeninfiltrat. Störfaktoren bzw. ergänzende Faktoren, wie beispielsweise eine begleitende oder zuvor durchgeführteChemotherapie, eine vorausgegangene Strahlentherapie, eine vorbestehende Lungenparenchymerkrankung, Lungenmetastasen oder eine Lungeninfektion, traten zahlreich auf.Bei Patienten mit akut auftretenden neuen und/oder unerklärlichen progredienten Lungensymptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber, sollte die Behandlung mit Tarceva unterbrochen werden bis eine diagnostische Abklärung erfolgt ist. Falls eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, sollte Tarceva abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Therapie in die Wege geleitet werden (Siehe Nachteilige Reaktionen ). Bei etwa 50 % der Patienten, die Tarceva erhalten haben, trat Diarrhö auf, die bei mittelschwerer bis schwerer Ausprägung mit z.B. Loperamid behandelt werden sollte. In manchen Fällen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. In den klinischen Studien wurden die Dosierungen in Schritten von50 mg herabgesetzt. Die schrittweise Dosisreduktion um 25 mg wurde nicht untersucht. Falls ein Patient an schweren oder anhaltenden Formen von Diarrhö, Übelkeit, Appetitverlust oder Erbrechen leidet, die mit Dehydratation verbunden sind, sollte die Therapie mit Tarceva unterbrochen undgeeignete Maßnahmen zur Behandlung der Dehydratation ergriffen werden (Siehe Nachteilige Reaktionen). Es gab seltene Berichte von Hypokaliämie und Nierenversagen (einschließlich Todesfälle), die nach einer schweren Dehydrierung hauptsächlich bei Patienten auftraten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten hatten. In Fällen schwererer oder anhaltender Formen von Diarrhö oder in Fällen, die zu einer Dehydrierung führen, insbesondere bei Patientengruppen mit erschwerenden Risikofaktoren(Begleitmedikation, Symptomen oder Erkrankungen oder anderen prädisponierenden Umständeneinschließlich erhöhtes Alter), ist die Behandlung mit Tarceva zu unterbrechen und geeignete Maßnahmen zur intensiven, intravenösen Rehydrierung der Patienten sind zu ergreifen. Weiterhin sind die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte einschließlich Kalium zu überwachen.Die Tabletten enthalten Lactose und sollten nicht bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption angewendet werden. Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Die Wirkung von Antazida, Protonenpumpenhemmern und H2-Antagonisten auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedoch kann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel mit Erlotinib kombiniert werden.

Interactions
Erlotinib ist ein starker Inhibitor von CYP1A1 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8, sowie ein starker Inhibitor der Glucuronisierung durch UGT1A1 in vitro. Die physiologische Bedeutung der starken Inhibierung von CYP1A1 ist wegen der sehr geringen Expression von CYP1A1 in menschlichem Gewebe unbekannt. Die Wirkungen von CYP1A2-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Erlotinib wurden nicht untersucht und daher ist Vorsicht geboten, falls diese Inhibitoren mit Erlotinib kombiniert werden. Bis jetzt ist keine klinische Interaktionsstudie mit einem CYP3A4-Substrat durchgeführt worden. Basierend auf In-vitro-Daten sollte die Kombination von Erlotinib mit CYP3A4-Substraten mit Vorsicht erfolgen. Wenn eine solche Kombination für notwendig erachtet wird, sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Erlotinib keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig gegebenen CYP3A4/2C8-Substrates Paclitaxel hat.Die Inhibierung der Glucuronisierung kann Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursachen, die Substrate von UGT1A1 sind und ausschließlich über diesen Weg eliminiert werden. Patienten mit geringen Expressionsspiegeln von UGT1A1 oder genetischen Glucuronisierungsstörungen (z.B. Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden.Erlotinib wird beim Menschen in der Leber durch die hepatischen Cytochrome, hauptsächlich CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP1A2, metabolisiert. Extrahepatischer Metabolismus durch CYP3A4 im Darm, durch CYP1A1 in der Lunge und durch CYP1B1 im Tumorgewebe kannmöglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen. Mögliche Wechselwirkungen können mit Wirkstoffen auftreten, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.Stark wirksame Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität verringern die Metabolisierung von Erlotinib underhöhen dessen Plasmakonzentration. In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Ketoconazol (zweimal täglich 200 mg oral über 5 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, eine erhöhte Exposition gegenüber Erlotinib (AUC um 86 % und Cmax um 69 %)zur Folge. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Erlotinib gemeinsam mit hoch wirksamenCYP3A4-Inhibitoren, z.B. Azol-Antimykotika (d.h. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Proteaseinhibitoren, Erythromycin oder Clarithromycin, gegeben wird. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Erlotinib reduziert werden, insbesondere beim Auftreten von Toxizitäten.Stark wirksame Induktoren der CYP3A4-Aktivität verstärken die Metabolisierung von Erlotinib und verringern die Plasmakonzentration von Erlotinib signifikant. In einer klinischen Studie hatte die gleichzeitige Gabe von Erlotinib und Rifampicin (einmal täglich 600 mg oral über 7 Tage), einemstarken CYP3A4-Induktor, eine Abnahme der medianen AUC von Erlotinib um 69 % zur Folge. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, aber die Wirksamkeit kann reduziert sein. Eine reduzierte Exposition kann auch bei anderen Induktoren auftreten, z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbituraten oder Johanniskraut (Hypericum perforatum). Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffezusammen mit Erlotinib gegeben werden. Nach Möglichkeit sollten Behandlungsalternativen ohne eine solche starke CYP3A4-induzierende Wirkung erwogen werden. Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) sowie Blutungen, einschließlichgastrointestinale Blutungen, sind in klinischen Studien berichtet worden. Einige Berichte entfielen auf Patienten, denen gleichzeitig Warfarin gegeben wurde (siehe Nachteilige Reaktionen) und einige auf Patienten,die gleichzeitig nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) erhielten. Patienten, die mit Warfarin oder anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden, sind regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder der INR zu überwachen. Aufgrund der Ergebnisse aus der Studie zur Populationspharmakokinetik sollten Patienten, die immer noch rauchen, ermutigt werden, während der Behandlung mit Tarceva das Rauchen einzustellen, da die Plasmakonzentrationen sonst reduziert sein könnten. Erlotinib ist ein Substrat des Wirkstoff-Transporters P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des P-Glykoproteins, wie z.B. Cyclosporin und Verapamil, kann zu einer veränderten Verteilung und/oder zu einer veränderten Elimination von Erlotinib führen. Die Auswirkungen dieser Interaktion, z.B. auf die ZNS-Toxizität, sind nicht untersucht. Daher ist in diesen Situationen Vorsicht geboten. Erlotinib ist charakterisiert durch eine verminderte Löslichkeit bei einem pH über 5. Die Wirkung von Antazida, Protonenpumpenhemmern und H2-Antagonisten auf die Resorption von Erlotinib wurde nicht untersucht, jedoch kann die Resorption beeinträchtigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Daher ist Vorsicht geboten, falls diese Arzneimittel mit Erlotinib kombiniert werden. Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine Studien mit Erlotinib bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien ist eine gewisse Reproduktionstoxizität nachgewiesen worden. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva eine Schwangerschaft zu vermeiden. Für die Dauer der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach deren Beendigung ist eine wirksame Empfängnisverhütung durchzuführen. Bei schwangeren Frauen sollte die Therapie nur dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter gegenüber dem Risiko für den Fötus überwiegt. Es ist nicht bekannt, ob Erlotinib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Gefahr einer Schädigung des Säuglings müssen Mütter angewiesen werden, während der Behandlung mit Tarceva nicht zu stillen.

Adverse Reactions
Als häufigste Nebenwirkungen wurden Ausschlag (Rash) (75 %) und Diarrhö (54 %) berichtet. Diese waren größtenteils vom Schweregrad 1/2 und ließen sich ohne Intervention handhaben. Ausschläge (Rash) und Diarrhö des Schweregrads 3/4 kamen bei 9 % bzw. 6 % der Patienten, die mit Tarceva behandelt wurden, vor und führten jeweils bei 1 % der Patienten zum Abbruch der Studie. Eine Dosisreduktion wegen Ausschlag (Rash) und Durchfall war bei 6 % bzw. 1 % der Patienten erforderlich. In der Studie BR.21 betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten eines Ausschlags 8 Tage und bis zum Auftreten von Diarrhö 12 Tage. Die folgenden Begriffe werden zur Einteilung der Nebenwirkungen nach Häufigkeit verwendet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, 1/1000, 1/10 000, <1/1000), sehr selten (<1/10 000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Gastrointestinale Blutungen. In klinischen Studien entfielen einige Berichte auf Patienten, denen gleichzeitig Warfarin gegeben wurde (Siehe Interaktionen), und einige auf Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale Antiphlogistika erhielten. Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig: Veränderte Leberfunktionswerte (einschließlich erhöhte Alaninaminotransferase [ALT]- und Aspartataminotransferase [AST]-Spiegel, erhöhtes Bilirubin). Diese Veränderungen waren hauptsächlich von leichter oder mittelschwerer Ausprägung und traten nur vorübergehend auf oder hingen mit Lebermetastasen zusammen. Augenerkrankungen: Häufig: Keratitis. Über einen Einzelfall mit einem Hornhautgeschwür, das als Komplikation einer mukokutanen Entzündung auftrat, wurde bei einem Patienten berichtet, der Tarceva in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatte. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Gelegentlich: Schwere interstitielle Lungenerkrankungen – einschließlich Todesfälle – bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms oder anderer solider Tumoren im fortgeschrittenen Stadium Tarceva erhalten hatten (Siehe Spezielle Vorkehrungen).

Manufacturer
Hoffmann-La Roche AG