Drug Description
Tarceva 25 mgUn comprimé pelliculé contient 25 mg d’erlotinib (sous forme de chlorhydrate d’erlotinib).

Presentation
Comprimé pelliculéComprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe avec inscription «Tarceva 25» et logo jaune brun sur uneface.

Indications
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC):Tarceva est indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont été démontrés chez les patients dont l’expression EGFR de la tumeur était négative.Cancer du pancréas:Tarceva, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.

Adult Dosage
Le traitement par Tarceva doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.Cancer bronchique non à petites cellules:La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.Cancer du pancréas:La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas).Chez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par Tarceva doit être réévaluée.Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, réduire par paliers de 50 mg.Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose.Insuffisance hépatique: L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l’exposition à l’erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, Tarceva devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruption de Tarceva devrait être envisagée en cas de survenue d’effets indésirables graves. La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de Tarceva chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.Insuffisance rénale: La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données de pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’utilisation de Tarceva n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.Utilisation pédiatrique: La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez des patients âgés de moins de 18 ans. L’utilisation de Tarceva en pédiatrie n’est pas recommandée.Fumeurs : il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée de Tarcera chez les patients ayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. L’efficacité et la tolérance à long terme d’une posologie plus élevée que la posologie initialerecommandée n’ont pas été établis chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes. Par conséquent, les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs.

Contra Indications
Hypersensibilité sévère à l’erlotinib ou à l’un des excipients.

Special Precautions
Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité de l’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter sa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée.Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquement significatif.Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonaires interstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez des patients traités par Tarceva pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides à un stade avancé. Au cours de l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidence des cas d’API (0,8%) a été identique dans les groupes Tarceva et placebo. Lors de l’étude menée dans le cancer du pancréas en association à la gemcitabine, l’incidence des événements à type d’API était de 2,5 % dans le groupe Tarceva plus gemcitabine contre 0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. L’incidence globale chez l’ensemble des patients traités par Tarceva au cours des études (dont des études non contrôlées et des études avec chimiothérapie concomitante) a été d’environ 0,6% comparée à 0,2% chez les patients recevant un placebo. Chez les patients avec suspicion d’événements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d’hypersensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltration pulmonaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l’instauration du traitement par Tarceva. La plupart des cas ont été associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou des infections respiratoires.Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tarceva doit être interrompu dans l'attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinib associé à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à type d’API. En cas de diagnostic d’API, le traitement par Tarceva doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire.Des cas de diarrhée sont survenus chez environ 50% des patients traités par Tarceva; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Une réduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les études cliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductions de doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ou à des vomissements sévères et persistants, le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent être instaurées.De rares cas d’hypokaliémie et d’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autres cas étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, en pariculier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (traitements concomitants, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âge), le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive dupatient par voie intraveineuse doivent être mises en oeuvre. De plus la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluant la kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés au cours du traitement par Tarceva. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés. Par conséquent, chez ces patients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés. L’administration de Tarceva doit être interrompue en cas de modifications importantes de la fonction hépatique.Les patients recevant Tarceva ont un risque augmenté de perforation gastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée. Les patients recevant de façon concomittante des agents anti-angiogéniques, des corticoistéroides, des AINS, et/ou une chimiothérapie à base de taxane, ou un antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou de diverticulose ont un risque augmenté. Tarceva doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale.Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson / Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui dans certains cas ont été fatals. Le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères.De très rares cas de perforation ou d’ulcération de la cornée ont été rapportés lors de l’utilisation de Tarceva. D’autres troubles oculaires y compris une repousse anormale des cils, une kératoconjonctivite sèche ou une kératite ont été observés lors d’un traitement par Tarceva. Cesaffections sont aussi des facteurs de risque de survenue d’une perforation/ulcération cornéenne. Le traitement par Tarceva doit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présentent des troubles oculaires aigus/aggravés tels qu’une douleur oculaire.Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose.L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments quimodifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L’augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition. L’association de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Les effets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus; cependant, une diminution de la biodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitante de ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.

Interactions
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l’UGT1A. Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pas connue.Lors de la co-administration de l’erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l’aire sous la courbe (ASC) de l’erlotinib a augmentée significativement de 39 % tandis qu’aucun changement significatif de la Cmax n’a été trouvé. De la même manière, l’ASC et la Cmax du métaboliteactif étaient respectivement augmentées d’environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n’a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’erlotinib (ex : fluvoxamine). Si desévénements indésirables liés à l’erlotinib sont observés, la posologie d’erlotinib peut être diminuée.Le prétraitement ou la co-administration de Tarceva n’ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l’érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu’à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d’autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l’UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex: maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.Chez l'homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l’erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les principes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l’erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation de 86% de l’aire sous la courbe [ASC] et de 69% de la Cmax de l’erlotinib.De ce fait, l’association d’erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l’érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d’erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d’apparition de toxicité.Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l’erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69% de la médiane de l’ASC de l’erlotinib. La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg de Tarceva a conduit à une moyenne de l’ASC de l’erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg de Tarceva en l’absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration de Tarceva à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant de Tarceva avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu’à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et des électrolytes sériques).Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu’à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l’exposition à l’erlotinib pourrait également apparaître avec d’autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazepine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l’erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.Des élévations de l’INR (International Normalized Ratio) et des hémorragies, y compris digestives, ont été rapportées au cours des études cliniques, dans certains cas en association à la warfarine ou à un AINS. Chez les patients conjointement traités par warfarine ou par un autredérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l’aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l’administration de Tarceva chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs. Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par Tarceva, compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib. L’effet clinique de cette diminution d’exposition n’a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple auniveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib à l’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de 46% et 61%. Il n’y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie. L’administration concomitante de Tarceva à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de 33% et 54%. L’augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa coadministration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son exposition.Cependant, lorsque Tarceva administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l’administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib ont seulement diminués respectivement de 15% et 17%. L’effet des antiacides sur l’absorption de l’erlotinib n’a pas été étudié, mais l’absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l’association de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva. Si l’utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l’être de façon espacée ; par ex. Tarceva doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib ni de l’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante de l’erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l’ ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cettedifférence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratique clinique, d’autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l’exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Il n’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsque l’erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l’erlotinib a été administré seul. Il n’y a pas eu d’effets significatifs de l’erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.

Adverse Reactions
Des doses uniques de Tarceva par voie orale allant jusqu’à 1 000 mg d’erlotinib chez des volontaires sains et jusqu’à 1 600 mg chez des patients atteints d’un cancer ont été bien tolérées. L’administration d’une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des événements indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l’activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée. En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

Manufacturer
Roche Registration Limited

Updated
20 July 2009