Drug Description
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.

Presentation
Gélule.Gélules de couleur blanche opaque portant l’inscription « NTBC 2mg » sur une face.

Indications
Traitement de patients avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Adult Dosage
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1. Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés.La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient.La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg de poids corporel /jour, divisée en deux prises à administrer par voie orale. On peut ouvrir la gélule et disperser son contenu dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise.Ajustement de la doseDans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alphafoetoprotéine. Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel /jour divisée en 2 prises. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [ soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentrationurinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’ativité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].

Contra Indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.La femme recevant de la nitisinone ne doit pas allaiter.

Special Precautions
Restriction alimentaire par rapport aux troubles visuelsUn examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer le traitement à la nitisinone.Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par la nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste. Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 μmoles/l. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.Surveillance hépatiqueLa fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests fonctionnels et par l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitementest inadapté. Les patients présentant une con entration augmentée en alpha-foetoprotéine ou des signes de nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.Surveillance des Plaquettes sanguines et des leucocytesIl est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, puisque, quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observé lors de l’évaluation clinique.Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’événements indésirables.Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d’autres médicaments n’a été conduite.La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2 E1 ou 3A4.Aucune étude formelle d’interaction avec l’alimentation n’a été réalisée. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions.

Interactions
Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d’autres médicaments n’a été conduite.La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2 E1 ou 3A4.Aucune étude formelle d’interaction avec l’alimentation n’a été réalisée. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions.

Adverse Reactions
Les effets indésirables considérés comme pouvant être associés au traitement, sont mentionnés cidessous; ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. Les effets indésirables sont définis comme étant ″fréquents″ (≥1/100, <1/10) ou ″peu fréquents″ (≥1/1000, <1/100). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.Affections hématologiques et du système lymphatiqueFréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopéniePeu fréquents: leucocytoseAffections oculairesFréquents: conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie, douleurs oculairesPeu fréquents: bléphariteAffections de la peau et du tissus sous-cutanéPeu fréquents: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, pruritLe traitement par la nitisinone est associé à une augmentation de la concentration en tyrosine, ellemême associée à des opacités de la cornée et à des lésions hyperkératotiques. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie.

Manufacturer
Swedish Orphan

Updated
21 September 2009