Drug Description

Presentation

Indications

TRISENOX está indicado na indução da remissão e consolidação em doentes adultos com leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante/refractária, caracterizada pela presença da translocação t(15; 17) e/ou pela presença do gene da leucemia promielocítica/receptor alfa do ácido retinóico (PML/RAR-alfa). O tratamento anterior deverá ter incluído um retinóide e quimioterapia.

A taxa de resposta de outros subtipos de leucemias mielógenas agudas ao TRISENOX não foi analisada.

Adult Dosage

Posologia
Regime para o tratamento de indução: TRISENOX deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até se atingir a remissão da medula óssea (menos de 5% de blastos presentes na medula óssea celular sem evidência de células leucémicas). Se a remissão da medula óssea não tiver ocorrido até ao dia 50, a administração da dose tem de ser descontinuada.

Regime de consolidação: O tratamento de consolidação deve iniciar-se 3 a 4 semanas após o final da terapêutica de indução. TRISENOX deve ser administrado por via intravenosa numa dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguido por 2 dias de
interrupção, repetido durante 5 semanas.

Utilização pediátrica: A experiência em crianças é limitada. De 7 doentes com menos de 18 anos de idade (idades compreendidas entre os 5 e 16 anos de idade) tratados com TRISENOX na dose recomendada de 0,15 mg/kg/dia, 5 doentes obtiveram resposta completa. A segurança e eficácia ainda não foram estudadas nos doentes pediátricos com menos de 5 anos de idade.

Doentes com disfunção hepática e/ou renal:

Dado que são limitados os dados disponíveis para todos os grupos de disfunção hepática e todos os grupos de disfunção renal, recomenda-se precaução na utilização de TRISENOX em doentes com disfunção hepática e/ou renal.

Modo de administração
TRISENOX deve ser administrado por via intravenosa ao longo de 1-2 horas. A perfusão poderá prolongar-se por 4 horas, caso sejam observadas reacções vasomotoras. Não é necessária a colocação de um cateter venoso central. Os doentes têm de ser hospitalizados no início do tratamento devido a sintomas da doença e para assegurar uma monitorização adequada.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Special Precautions

Os doentes com APL clinicamente instável são doentes especialmente de risco e irão exigir uma monitorização mais frequente dos testes electrolíticos e dos níveis da glicemia, assim como testes dos parâmetros hematológicos, hepáticos, renais e de coagulação mais frequentes.

Sindroma de activação dos leucócitos (Sindroma de diferenciação APL): Vinte e cinco por cento dos doentes com APL tratados com TRISENOX apresentaram sintomas semelhantes a um sindroma designado por leucemia promielocítica aguda-ácido retinóico (RA-APL) ou sindroma de diferenciação APL, caracterizado por febre, dispneia, aumento de peso, infiltrações pulmonares e efusões pleurais ou pericárdicas, com ou sem leucocitose. Este sindroma pode ser fatal. O tratamento deste sindroma não se encontra ainda bem estudado, mas têm sido utilizadas doses elevadas de esteróides, quando surge a primeira suspeita do sindroma de diferenciação APL, e parecem atenuar os sinais e sintomas. Assim que surgem os primeiros sinais indicativos do sindroma (febre inexplicável, dispneia e/ou aumento de peso, anomalias na auscultação torácica ou anomalias radiográficas), deverão ser imediatamente administradas doses elevadas de esteróides (dexametasona 10 mg por via intravenosa, uas vezes por dia), independentemente da contagem leucocitária e devem ser mantidas durante pelo menos 3 dias, ou mais, até os sinais e sintomas atenuarem. Na maioria dos doentes, não é necessário terminar a terapêutica com TRISENOX durante o tratamento do sindroma de diferenciação APL. A adição de quimioterapia ao tratamento com esteróides não é recomendada, já que não existe experiência da administração de esteróides e quimioterapia durante o tratamento do sindroma de activação dos leucócitos devido ao TRISENOX. A experiência pós-comercialização sugere que uma síndrome similar pode ocorrer em doentes com outros tipos de malignidades. A monitorização e o tratamento destes doentes devem ser efectuados conforme descrito anteriormente.

Anomalias no electrocardiograma (ECG): O trióxido de arsénio pode provocar o prolongamento do intervalo QT e o bloqueio auriculoventricular completo. O prolongamento QT pode levar a uma arritmia ventricular do tipo torsade de pointes, que pode ser fatal. Tratamento anterior com
antraciclinas pode aumentar o risco de prolongamento QT. O risco de torsade de pointes está relacionado com a extensão do prolongamento QT, com a administração concomitante de medicamentos que prolongam o QT (como é o caso dos antiarrítmicos de classe Ia e III (p.ex. quinidina, amiodarone, sotalol, dofetilida), antipsicóticos (p.ex.. tioridazina), antidepressivos (p.ex. amitriptilina), alguns macrólidos (p.ex. eritromicina), alguns anti-histamínicos (p.ex. terfenadina e astemizol), alguns antibióticos quinolonas (p.ex. esparfloxacina) e outros fármacos individuais que se sabe aumentarem o intervalo QT (p.ex. cisapride)), antecedentes de torsade de pointes, prolongamento do intervalo QT pré-existente, insuficiência cardíaca congestiva, administração de diuréticos espoliadores do potássio, anfotericina B ou outras situações que possam resultar em ipocaliemia ou hipomagnesiemia. Em ensaios clínicos, 40% dos doentes tratados com TRISENOX tiveram pelo menos um prolongamento de intervalo QT corrigido (QTc) superior a 500 mseg. O prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a perfusão de TRISENOX e depois voltou ao valor inicial ao fim de 8 semanas após a perfusão de TRISENOX. Um doente (a receber múltiplos medicamentos concomitantes, incluindo a anfotericina B) teve torsade de pointes assintomática durante a terapêutica de indução de uma recidiva de APL com trióxido de arsénio.

Recomendações de monitorização do ECG e electrolíticas: Antes de se iniciar a terapêutica com TRISENOX, deve efectuar-se um ECG de 12 derivações e devem avaliar-se os electrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e a creatinina; as anomalias electrolíticas pré-existentes devem ser corrigidas e, se possível, deverão suspender-se os medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT. Os doentes com factores de risco para o prolongamento do QTc ou com factores de risco para torsades de pointes devem ser monitorizados por monitorização cardíaca contínua (ECG). Devem ser implementadas as medidas correctivas para o QTc superior a 500 mseg e o QTc deve ser reavaliado com ECGs seriados antes de se considerar a utilização de TRISENOX. Durante a terapêutica com TRISENOX, as concentrações de potássio têm de ser mantidas acima de 4 mEq/l e as concentrações de magnésio têm de ser mantidas acima de 1,8 mg/dl. Os doentes que atingem um valor absoluto para o intervalo QT > 500 mseg têm de ser reavaliados e têm de ser tomadas acções imediatas para corrigir os factores de risco concomitantes, se existirem, enquanto se avalia o risco/benefício da continuação versus a suspensão da terapêutica com TRISENOX. Em caso de síncope ou de ocorrência de batimentos cardíacos rápidos ou irregulares, o doente tem de ser hospitalizado e monitorizado continuamente, os electrólitos séricos têm de ser avaliados, a terapêutica com TRISENOX tem de ser temporariamente suspensa até o intervalo QTc voltar abaixo de 460 mseg, as anomalias electrolíticas estarem corrigidas e a síncope e os batimentos cardíacos irregulares desaparecerem. Não existem dados quanto ao efeito de TRISENOX sobre o intervalo QTc durante a perfusão. Deverão efectuar-se electrocardiogramas duas vezes por semana e com maior frequência nos doentes clinicamente instáveis, durante a indução e a consolidação.

Modificação da dose: O tratamento com TRISENOX tem de ser interrompido, ajustado ou suspendido antes do final programado da terapêutica em qualquer momento que se observe toxicidade de grau 3 ou superior, de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Cancro), versão 2, e que seja considerada como estando possivelmente relacionada com o tratamento com TRISENOX. Os doentes que apresentem estas reacções consideradas relacionadas com o TRISENOX devem retomar o tratamento só após resolução do episódio tóxico ou após recuperação do seu estado no início (baseline) da anomalia que levou à interrupção. Nestes casos, o tratamento tem de ser retomado a 50% da dose diária precedente. Se o episódio tóxico não recorrer até 3 dias após o recomeço do tratamento com a dose reduzida, a dose diária pode ser novamente aumentada para os 100% correspondentes à dose original. Os doentes que tiverem uma recorrência da toxicidade devem suspender o tratamento.

Testes laboratoriais: Os níveis electrolítico e da glicemia, assim como os parâmetros dos testes hematológico, hepático, renal e de coagulação dos doentes têm de ser monitorizados, pelo menos duas vezes por semana e com maior frequência nos doentes clinicamente instáveis, durante a fase de indução e, pelo menos, uma vez por semana, durante a fase de consolidação.

Doentes com disfunção renal:
Dado que os dados disponíveis para todos os grupos de disfunção renal são limitados, é aconselhada precaução na utilização de TRISENOX em doentes com disfunção renal. A experiência em doentes com disfunção renal grave é insuficiente para determinar se é necessário ajustar a dose.

A utilização de TRISENOX em doentes a fazer diálise não foi estudada.

Doentes com disfunção hepática:
Dado que os dados disponíveis para todos os grupos de disfunção hepática são limitados, aconselha-se precaução na utilização de TRISENOX em doentes com disfunção hepática. A experiência em doentes com disfunção hepática grave é insuficiente para determinar se é necessário ajustar a dose.

Doentes idosos: Existem dados clínicos limitados quanto à utilização de TRISENOX na população
idosa. É necessário ter precaução com estes doentes.

Hiperleucocitose: O tratamento com TRISENOX tem sido associado ao desenvolvimento de
hiperleucocitose (≥ 10 x 103/μl) em alguns doentes. Não parece ter havido uma relação entre as contagens basais de leucócitos (WBC) e o desenvolvimento de hiperleucocitose, nem parece ter-se verificado uma correlação entre as contagens basais de WBC e as contagens máximas de WBC. A hiperleucocitose não foi nunca tratada com quimioterapia adicional e observou-se a sua resolução com a continuação do tratamento com TRISENOX. As contagens de WBC durante a consolidação não foram tão elevadas como durante o tratamento de indução e foram < 10 x 103/μl, excepto no caso de um doente que apresentou uma contagem de WBC de 22 x 103/μl durante a consolidação. Vinte doentes (50%) tiveram leucocitose, contudo, em todos estes doentes a contagem de WBC estava em declínio ou tinha normalizado na altura em que se deu a remissão da medula óssea e não foram necessárias quimioterapia citotóxica, nem leucoferese.

Interactions

Não foram formalmente avaliadas as interacções farmacocinéticas entre o TRISENOX e outros medicamentos terapêuticos. É previsível a ocorrência de um prolongamento QT/QTc durante o tratamento com TRISENOX e têm sido referidos casos de torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo. Nos doentes que se encontram medicados ou que estiveram medicados com medicamentos que provocam hipocaliemia ou hipomagnesiemia, tais como diuréticos ou anfotericina B, o risco de ocorrência de torsade de pointes poderá ser mais elevado. Deverão tomar-se precauções quando o TRISENOX é co-administrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrólidos, o antipsicótico tioridazina, ou medicamentos que causam hipocaliemia ou hipomagnesiemia.

Adverse Reactions

Caso surjam sintomas sugestivos de uma toxicidade aguda grave ao arsénio (p.ex.convulsões, fraqueza muscular e confusão), TRISENOX deve ser imediatamente suspendido e pode considerar-se a instituição de uma terapêutica com agentes quelantes com penicilamina numa dose diária ≤ 1 g por dia. A duração do tratamento com penicilamina deve ser avaliada tendo em consideração os valores laboratoriais de arsénio na urina. Em doentes que não possam tomar medicação oral pode considerarse a administração intramuscular de uma dose de 3 mg/kg de dimercaprol, de 4 em 4 horas, até ao desaparecimento de qualquer toxicidade com risco de vida imediato. Em seguida, poderá administrarse penicilamina numa dose diária de <1 g por dia. Em presença de coagulopatia, recomenda-se a administração oral do agente quelante, succímero do ácido dimercaptosuccínico (DCI), 10 mg/kg ou 350 mg/m2, de 8 em 8 horas, durante 5 dias e de 12 em 12 horas, durante 2 semanas. Em doentes com
uma sobredosagem aguda grave de arsénio deve considerar-se a diálise.

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