| 简介：
部份中文富马酸地罗西美处方资料（仅供参考）
英文名：diroximel fumarate
商品名：Vumerity Kapseln
中文名：富马酸地罗西美胶囊
生产商：渤健制药
药品简介
2021年11月16日，欧盟委员会（EC）已批准Vumerity（diroximel fumarate）口服富马酸，用于治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）成人患者。
Vumerity是一种新型口服富马酸药物，具有独特的化学结构。该药由Alkermes研制，每日口服2次，属于控释剂型的富马酸单甲酯（MMF）前药，可在体内快速转化为MMF，MMF具有免疫调节和神经保护作用。
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的神经元变性与氧化应激有关， 富马酸单甲酯（MMF）具有抗氧化性能，可能有助于保护髓鞘、绝缘神经纤维。具体而言，MMF激活Nrf2通路，参与细胞对氧化应激的反应，可能保护神经元细胞免受损伤。MMF的免疫调节作用可能与抑制核因子-κB(NF-kB)介导的通路有关，而核因子-κB在免疫系统中起着关键作用。
作用机制
富马酸地罗西美在MS中发挥治疗作用的机制尚不完全清楚。Diroximel fumarate通过主要活性代谢物富马酸单甲酯起作用。临床前研究表明，富马酸单甲酯的药效学反应似乎至少部分是通过激活核因子（类红细胞衍生2）-样2(Nrf2) 转录途径介导的。富马酸二甲酯已被证明可以上调患者的Nrf2依赖性抗氧化基因。
适应症
Vumerity适用于治疗复发缓解型多发性硬化症成年患者（有关已确定疗效的人群的重要信息。
用法与用量
治疗应在有治疗多发性硬化症经验的医生的监督下开始。
剂量
起始剂量为每天两次231毫克。7天后，剂量应增加至推荐的维持剂量，每天2次462毫克。
每日两次将剂量暂时减少至231毫克可减少潮红和胃肠道不良反应的发生。在1个月内，应恢复推荐剂量462毫克，每天两次。
如果患者错过剂量，则不应服用双倍剂量。只有在两次给药之间间隔4小时，患者才能服用错过的剂量。否则，患者应等到下一次预定剂量。
特殊人群
老年
根据非对照研究数据，富马酸地罗西美在≥55岁患者中的安全性似乎与<55岁患者相当。富马酸地罗西美的临床研究对65岁及以上患者的暴露有限，并且没有包括足够数量的65岁及以上患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。根据活性物质的作用机制，理论上没有任何理由要求老年人调整剂量。
肾功能不全
肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在中度或重度肾功能不全的患者中研究富马酸地罗西美的长期安全性。
肝功能损害
肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在肝功能损害患者中研究富马酸地罗西美。
儿科人群
尚未确定Vumerity在10至18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。
vumerity 在10岁以下儿童中没有相关用途，用于指示复发缓解型多发性硬化症。
给药方法
用于口服。
Vumerity 应该被完整和完整地吞下。胶囊不应压碎或咀嚼，内容物不应洒在食物上，因为胶囊内容物的肠溶衣可防止对肠道产生刺激作用。Vumerity 可以在有或没有食物的情况下服用。对于可能出现脸红或胃肠道不良反应的患者，与食物同服可能会提高耐受性。
禁忌症
对活性物质、列出的任何赋形剂或其他富马酸酯过敏。
疑似或确诊进行性多灶性白质脑病 (PML)。
保质期
2年
储存的特别注意事项
25°C以下保存。
存放在原瓶中以防止受潮。
容器的性质和内容
HDPE瓶，带有聚丙烯儿童防护盖和硅胶干燥剂。
包装尺寸：
每包120（1瓶）或360（3瓶）耐胃酸硬胶囊。
请参阅随附的Vumerity完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/13087/smpc
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Vumerity 231mg,Magensaftresistente Hartkapseln,Dose 120Stk CHF:2310.90
Dose 360Stk CHF:7068.130
Biogen Switzerland AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Diroximelfumarat
Hilfsstoffe
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1: 1) Typ A, Crospovidon, Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Triethylcitrat, Talkum, Magnesiumstearat, Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Kaliumchlorid, Carrageen, Wasser, Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Ammoniak-Lösung konzentriert, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Magensaftresistente Hartkapsel.
Weisse Hartkapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 231 mg Diroximelfumarat mit Aufdruck «DRF 231 mg».
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Vumerity ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Die Behandlung mit Vumerity muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
Art der Anwendung
Vumerity ist zur oralen Anwendung bestimmt.
Vumerity soll ganz und intakt geschluckt werden. Vumerity darf nicht zerkleinert, zerteilt, gelutscht oder gekaut werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Die Anfangsdosis für Vumerity beträgt 231 mg zweimal täglich oral. Nach 7 Tagen ist die Dosis auf die Erhaltungsdosis von 462 mg (verabreicht als zwei Hartkapseln zu 231 mg) zweimal täglich oral zu erhöhen.
Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 231 mg zweimal täglich ist bei Patienten zu erwägen, welche die Erhaltungsdosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen nicht vertragen. Die empfohlene Dosis (462 mg zweimal täglich) sollte innerhalb von 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die eine Rückkehr zur Erhaltungsdosis nicht vertragen, sollte ein Absetzen von Vumerity in Betracht gezogen werden.
Die Einnahme von nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor der Verabreichung von Vumerity kann das Auftreten und die Intensität von Flushing (Rötung und Hitzegefühl im Gesicht und am Hals) verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vumerity kann mit oder ohne Essen eingenommen werden. Falls Vumerity mit Nahrung verabreicht wird, sollte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit vermieden werden. Die Mahlzeit sollte nicht mehr als 700 Kilokalorien (kcal) und 30 Gramm Fett enthalten (siehe «Pharmakokinetik», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit Alkohol sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Vumerity wurde in einer klinischen Studie nach Verabreichung von einer Einzeldosis bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Exposition des aktiven primären Metaboliten Monomethylfumarat (MMF). Die Langzeit-Sicherheit von Vumerity ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht worden. In der 96-wöchigen offenen Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity zeigte das Nebenwirkungs-Profil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu Patienten ohne eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Vumerity wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Eine Behandlung von Patienten mit mässigen und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Diroximelfumarat, Dimethylfumarat oder einem der Hilfsstoffe.
Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh Score).
Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni
Leukopenie < 3.0 × 109/l.
Lymphopenie < 0.5 × 109/l.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verdacht auf PML.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Gabe
Nierentoxizität zeigte sich nach wiederholter oraler Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten und Affen. Befunde an den Nieren waren eine tubuläre Degeneration/Nekrose mit Regeneration, tubuläre Hypertrophie und/oder interstitielle Fibrose, erhöhtes Gewicht der Nieren und funktionelle Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter (Volumen des Urins, spezifisches Gewicht und Biomarker einer Nierenschädigung). In den Studien zur chronischen Toxikologie kam es zu unerwünschten Befunden an der Niere bei Monomethylfumarat-Expositionen bei Ratten bzw. Affen von ungefähr ≥1 × bzw. ≥2.6 × der Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC.
Die gastrointestinale Toxizität bei Mäusen und Ratten bestand aus einer Hyperplasie der Mucosa und Hyperkeratose im Vormagen und Duodenum in Mäusen bzw. Ratten bei 11-facher bzw. 3-facher Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC. Zum Vormagen der Mäuse und Ratten gibt es beim Menschen nichts Entsprechendes.
Eine kardiale Toxizität bestehend aus einer Entzündung des Herzens und Nekrose wurde in der 91-tätigen Rattenstudie bei drei männlichen Ratten bei der 4-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. In der länger dauernden chronischen Rattenstudie wurden diese Befunde nicht beobachtet.
Knochen-Toxizität bestehend aus teilweise reversiblen Schäden der Epiphysenfuge am proximalen und distalen Femur und an der proximalen Tibia wurde in der 91-tägigen Studie bei Affen bei 15-fachen Expositionen des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. Diese Befunde wurden in der länger dauernden chronischen Affenstudie nicht beobachtet.
Bei der Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten-Jungtiere vom postnatalen Tag (PND) 25 bis zum PND 63 waren eine Verringerung der Länge, Masse und Dichte des Oberschenkelknochens, Veränderungen der Knochengeometrie sowie ein reduziertes Körpergewicht zu beobachten. Unerwünschte Knochentoxizität trat bei Ratten-Jungtieren bei Expositionen auf, die mindestens das 6-fache der Exposition bei der RHD von Diroximelfumarat (AUC) betrug.
Testikuläre Toxizität bestehend aus einer minimalen Degeneration des Keimepithels, einer erhöhten Inzidenz von Riesenspermatiden, einer geringfügigen Abnahme der Spermatiden im tubulären Epithel und einer Abnahme des Hodengewichts wurde in einer 28-tägigen Studie bei CByB6F1-Mäusen (rasH2-Mäusen aus dem gleichen Wurf des Wildtyps) beobachtet. Diese Befunde wurden bei einer 15-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet.
Mutagenität
Diroximelfumarat war im in vitro Ames Test nicht mutagen. Im in-vitro-Chromosomenaberrations-Test in Lymphozyten aus dem peripheren Blut des Menschen war Diroximelfumarat klastogen, aber im in vivo Mikronukleus-Test und Comet-Assay an Ratten war Diroximelfumarat nicht klastogen/genotoxisch.
Karzinogenität
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 30, 100, 300 oder 1000 [nur weibliche Tiere] mg/kg/Tag) über 26 Wochen an Tg.rasH2-Mäuse führte zu keinem Tumor in Verbindung mit Arzneimittel. Bei der höchsten untersuchten Dosis entsprach die Plasmaexposition von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) dem 3–13-Fachen (MMF) bzw. dem 1–4-Fachen (HES) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 15, 50 oder 150 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Zunahme von Tumoren (testikuläre Leydigzell-Adenome) bei männlichen Tieren. Bei der höheren Dosis, die nicht mit Tumoren im Zusammenhang mit dem Arzneimittel assoziiert war (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition von MMF der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag und war die Plasmaexposition von HES geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.
Reproduktionstoxizität
Keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität wurden beobachtet nach der oralen Verabreichung von Diroximelfumarat an männliche Ratten (0, 40, 120 oder 400 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Weibchen sowie – in einer weiteren Studie – an weibliche Ratten (0, 40, 120 oder 450 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen und anschliessend bis zum Gestationstag 7. Bei den höchsten untersuchten Dosierungen betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 7–9-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Die Plasmakonzentration von HES wurde nicht bestimmt.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und einer Zunahme von Skelettvariationen bei der höchsten untersuchten Dosis, die mit maternaler Toxizität einherging. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) etwa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 50, 150 oder 350 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der mittleren und der hohen Dosis zu einer Zunahme fetaler Skelettfehlbildungen sowie bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und zu einer Zunahme der embryofetalen Todesfälle und Skelettvariationen. Die mittlere und hohe Dosis ging mit maternaler Toxizität einher. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES war geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.
Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an Ratten während der Gestation und Laktation führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des Körpergewichts, die beim erwachsenen Tier fortbestand, und zu unerwünschten Wirkungen auf die neurobehaviorale Funktion der Jungtiere. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 3-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES entsprach der Exposition beim Menschen bei der RHD.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25°C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren.
Zulassungsnummer
68066 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
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