部份中文盐酸奥扎莫德处方资料（仅供参考）
英文名：ozanimod
商品名：Zeposia Kaps
中文名：奥扎莫德胶囊
生产商：新基制药
药品简介
“减少损伤+加强修复”！欧盟批准Zeposia(ozanimod) 为新一代胶囊治疗多发性硬化症。
2020年08月13日，欧盟委员会（EC）已批准Zeposia（ozanimod，中文译名：盐酸奥扎莫德）用于治疗由临床或影像学特征定义的活动性复发缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。
Zeposia是一款口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，以高亲和力选择性地与S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）结合。今年3月份，Zeposia获得美国FDA批准，用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症。
作用机理
Ozanimod是一种鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，可选择性结合至1鞘氨醇磷酸酯亚型1和5。Ozanimod导致淋巴细胞保留在淋巴组织中。唑尼莫德在MS中发挥治疗作用的机制尚不清楚，但可能涉及减少淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）的迁移。
与S1P5相比，Ozanimod对S1P1的选择性高10倍，并且对其他S1P受体（S1P2，S1P3和S1P4）几乎没有活性。奥扎尼莫德（Ozanimod）在人体中广泛代谢，形成许多循环的活性代谢物。在体外，奥扎尼莫德及其活性代谢物对S1P1和S1P5具有相似的活性和选择性。在人类中，约有94％的循环活性药物总暴露量由ozanimod（6％）和两种主要代谢物CC112273（73％）和CC1084037（15％）代表。
适应症
Zeposia适用于治疗患有复发性多发性硬化症（RRMS）并具有临床或影像学特征定义的活动性疾病的成年患者。
用法与用量
推荐剂量是每天一次0.92毫克ozanimod。
胶囊可以带或不带食物一起服用。
从第1天到第7天需要ozanimod的初始剂量递增方案，并在下面的表1中显示。在第7天剂量递增后，从第8天开始，维持剂量为每天0.92mg。
剂量递增方案
第1-4天     每天一次0.23毫克
第5-7天     每天一次0.46毫克
第8天及之后 每天一次0.92毫克
治疗中断后重新开始治疗
当因以下原因而中断治疗时，建议采用表1中所述的相同剂量递增方案：
•在治疗的前14天中1天或更长时间。
•在治疗的第15天到28天之间连续超过7天。
•治疗第28天后连续14天以上。
如果治疗中断的持续时间比上述时间短，则应按计划的下一个剂量继续治疗。
特殊人群
55岁以上的成年和老年
关于55岁以上的RRMS患者的可用数据有限。参加正在进行的临床试验的患者在55岁及更大年龄后继续每天服用0.92mg ozanimod。55岁以上的患者无需调整剂量。鉴于55岁以上的患者，尤其是长期治疗，可能增加不良反应风险，因此应谨慎使用。
肾功能不全
肾功能不全的患者无需调整剂量。
肝功能不全
轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。
严重肝功能不全患者未评估Ozanimod。因此，患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者不得使用奥扎尼莫德治疗。
小儿
Zeposia在18岁以下的儿童和青少年中的安全性和疗效尚未确定。无可用数据。
给药方法
口服使用。
禁忌症
•对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
•免疫不足状态。
•最近6个月内经历过心肌梗塞（MI），不稳定型心绞痛，中风，短暂性脑缺血发作（TIA），失代偿性心力衰竭的患者需要住院治疗或纽约心脏协会（NYHA）III/IV级心力衰竭。
•除非有起搏器功能，否则有II级房室传导阻滞或II型房室传导阻滞或病态窦房结综合症的病史或患者。
•严重的活动性感染，活动性慢性感染，例如肝炎和肺结核。
•活动性恶性肿瘤。
•严重肝功能不全（Child-Pugh C级）。
•在怀孕期间和有生育能力的妇女中，未使用有效的避孕措施。
保质期
3年
特殊的储存注意事项
请勿在25°C以上的温度下存放。
容器的性质和内容
聚氯乙烯（pVC）/聚氯三氟乙烯（PCTFE）/铝箔水泡。
治疗起始包：Zeposia 0.23mg和0.46mg 7颗硬胶囊的包装大小（4 x0.23mg，3x0.46mg）。
保养包：Zeposia 0.92毫克包装大小为28或98粒硬胶囊。
注：以上中文处方资料不够完整，使用者以原处方资料为准。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11906/smpc
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ZEPOSIA Kaps 0.92mg Blister 28Stk
Fachinformationen
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ozanimod (als Hydrochlorid).
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid, Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid).
Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Hartkapseln mit 0,23 mg Ozanimod (entspricht 0,25 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
Hartkapseln mit 0,46 mg Ozanimod (entspricht 0,5 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
Hartkapseln mit 0,92 mg Ozanimod (entspricht 1,0 mg Ozanimod-Hydrochlorid)
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zeposia ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS).
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.
Therapieeinleitung
Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Erhaltungsdosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Zeposia-Kapseln sind im Ganzen zu schlucken und können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Wenn eine Dosis Zeposia vergessen wurde, sollte die nächste planmässige Dosis am Folgetag eingenommen werden.
Tabelle 1: Dosistitrationsschema
Tag 1‑4  0,23 mg einmal täglich
Tag 5‑7  0,46 mg einmal täglich
Tag 8und danach0,92 mg einmal täglich
Wiederaufnahme der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung
Das gleiche Dosissteigerungsschema, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:
1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.
mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.
mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.
Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als die oben genannte, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
Vor Einleitung der Therapie
Leberfunktionstest
Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutbild
Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie durchgeführten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kardiale Untersuchung
Um zu prüfen ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ophthalmologische Untersuchung
Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aktuelle oder vorangegangene Medikation
Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsupressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».
Impfungen
Bevor eine Behandlung mit Zeposia eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen.
Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.
Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.
Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktivem Hauptmetaboliten CC112273 im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktiven Metaboliten im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden.
Ältere Patienten
Die Datenlage zu Patienten mit RRMS >55 Jahre ist limitiert.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.
Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten.
Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat.
Auch bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
Immundefizienter Zustand. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aktive maligne Erkrankung.
Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).
Bestehendes Makulaödem.
Schwangerschaft.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Abnahme der Herzfrequenz
Einleitung der Zeposia-Therapie
Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).
Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe «Dosierung und Anwendung»). In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS betrug die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber Baseline nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.
Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 SpM festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.
Überwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens
Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-HF von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.
Eine zusätzliche Überwachung nach diesen 6 Stunden wird bei Patienten mit den folgenden Merkmalen empfohlen:
Herzfrequenz unter 45 SpM;
Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
QTc-Intervall ≥500 ms.
In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bis die Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Zeposia ein 6-stündiger Überwachungszeitraum wiederholt werden.
Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zeposia der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Zeposia sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:
Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.
Erhöhte Leberenzyme
Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu Anstiegen der Aminotransferasen kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.
Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.
Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen, Falls sich eine Erhöhung auf mehr als dem 5-Fachen des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall normalisierter Leberparameter erneut aufgenommen werden.
Patienten, die Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Ermüdung, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin, sollten unverzüglich ihre Leberenzymwerte prüfen lassen und Zeposia absetzen, falls ein bedeutsamer Leberschaden bestätigt wird.
Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung können während der Einnahme von Zeposia ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberenzymanstiegen haben. Entsprechend sollte die Anwendung von Zeposia bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
Zeposia wurde nicht in Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) untersucht und darf in diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS traten bei 1,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 1,3% der Patienten unter Interferon (IFN) beta-1a ALT-Anstiege auf das 5-Fache des ULN auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten unter IFN beta-1a auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Anstieg der Werte auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Bei den meisten Patienten (79%) sanken die Werte bei Fortsetzung der Zeposia-Therapie innerhalb von 2‑4 Wochen auf unter das 3-Fache des ULN.
In klinischen Studien wurde Zeposia abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg der Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN vorlag. Insgesamt betrug die Abbruchrate wegen erhöhter Leberenzyme 1,1% bei Patienten unter Zeposia 0,92 mg und 0,8% bei Patienten unter IFN beta-1a. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurden keine Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet.
Immunsuppressive Wirkung
Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko, einschliesslich opportunistischer Infektionen, prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie. Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen.
Infektionen
Infektionsrisiko
Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.
Auch während der Behandlung wird das regelmässige Erstellen eines grossen Blutbildes empfohlen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,2 x 109/l sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen werden, bis ein Wert von >0,5 x 109/l erreicht ist, dann kann die Wiederaufnahme von Zeposia in Betracht gezogen werden.
Der Beginn der Zeposia-Therapie ist bei Patienten mit einer aktiven Infektion bis zur Abheilung der Infektion zu verschieben.
In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate unter Zeposia (35%) ähnlich wie unter IFN beta-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtrate von schwerwiegenden Infektionen unter Zeposia (1%) ähnlich wie unter IFN beta-1a (0,8%).
Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist eine Unterbrechung der Zeposia-Behandlung zu erwägen.
Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.
Patienten, die Zeposia erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.
Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia solange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wird (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).
Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
In klinischen Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien ohne Kortikosteroide und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen.
Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Die Verwendung immunsuppressiver Arzneimittel, welche die Lymphozyten dezimieren, und von Inhibitoren des Lymphozytentransports wurden zu jedem Zeitpunkt vor dem Eintritt eines Patienten in die klinische Studie ausgeschlossen, und folglich liegen keine klinischen Daten vor.
Die Behandlung mit Zeposia kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferonen oder Glatirameracetat begonnen werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, das typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.
Eine in PML mündende JCV-Infektion wurde bei Patienten beobachtet, die mit MS-Therapien behandelt wurden, und war mit einigen Risikofaktoren verbunden (wie z.B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem).
Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
Impfungen
Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.
Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.
Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.
Kutane maligne Erkrankungen
Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-3-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien. Am häufigsten traten Basalzellkarzinome auf mit ähnlichen Inzidenzraten in den kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppen (0,1%, 1 Patient.
Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten sollten nicht eine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Makulaödem
Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko ein Makulaödem zu entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
Patienten, die sich mit den Sehsymptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen augenärztlich untersucht werden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.
Die Entscheidung ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.
In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.
Auswirkungen auf den Blutdruck
In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten (siehe «Interaktionen», «In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert werden.
Absetzen der Therapie mit Zeposia
Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Komedikationen
Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit Inhibitoren von BCRP, MAO Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe «Interaktionen»).
Andere Warnhinweise
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, darunter die zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 sowie mehrere aktive Neben-Metaboliten wie RP101988 und RP101075. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht von einem einzigen Enzymsystem bestimmt.
Wirkung von Ozanimod auf andere Arzneimittel
Wirkung von Ozanimod auf orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.
Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Reizleitung verlangsamen (z.B. Betablocker oder Kalziumkanalblocker)
Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propanolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.
Die Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die sowohl Betablocker als auch Kalziumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht.
Wirkung von Ozanimod auf adrenerge Wirkstoffe
Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ozanimod
Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)
Der BCRP-Inhibitor Cyclosporin hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und verdoppelte die Bioverfügbarkeit der aktiven Neben-Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren kann auch die Bioverfügbarkeit von CC112273 und CC1084037 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin, Eltrombopag) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
Wirkung von starken CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.
Wirkung von starken CYP3A und P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.
Wirkung von starken CYP3A/P-gp- und moderaten CYP2C8-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-B-Inhibitoren kann die Bioverfügbarkeit von CC112273 und folglich auch von CC1084037 verringern. Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.
In-vitro-Studien
Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf CYP-Enzyme
Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A und keine Induktionswirkung auf die CYPs 1A2, 2B6 und 3A.
Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf Wirkstoff-Transporter
Ozanimod und seine Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf Wirkstoff-Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und BCRP in klinisch relevanten Konzentrationen. Es wird daher nicht erwartet, dass die Verabreichung von Ozanimod einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel hat, die Substrate dieser Transporter sind.
Wirkung von Wirkstoff-Transporter-Modulatoren auf Ozanimod und wichtige aktive Metaboliten
In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp59 und BCRP.
Wirkung von Ozanimod auf die MAO-Aktivität
CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/ /Empfängnisverhütung bei Frauen
Zeposia wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.
Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fetus durch die Behandlung durchzuführen.
Stillzeit
Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet wurden. In diesen Studien erhielten 1774 Patienten Zeposia in einer Dosis von 0,92 mg und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN beta-1a behandelt wurden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Spiegel (5%).
Die bei mit Zeposia behandelten Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion.
Gelegentlich: Herpes zoster.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Lymphopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Makulaödem*.
* bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Erhöhte Leberenzyme
In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. In klinischen MS-Studien wurde Zeposia bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN Beta-1a i.m.
Bradykardie
In klinischen Studien zu MS trat nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen von 1,2 SpM gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf, wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN beta-1a.
Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch.
Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet.
In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1.
In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.
Erhöhter Blutdruck
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN beta-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet.
Reduktion der Lymphozytenzahl im Blut
In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.
Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
Infektionen
In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFNβ-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).
Herpes zoster
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN beta-1a Herpes zoster als unerwünschte Wirkung auf.
Respiratorisches System
Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 1-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten.
Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome er Bradycardie untersucht werden, was auch eine Überwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe mit Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L04AA38
Wirkungsmechanismus
Ozanimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren vom Subtyp 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod führt zur Lymphozytenretention in lymphatischen Geweben. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem.
Ozanimod ist 10-mal selektiver für S1P1 als für S1P5 und hat nur eine geringe Wirkung auf andere S1P-Rezeptoren (S1P2, S1P3, und S1P4). Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut. In vitro zeigten Ozanimod und seine aktiven Metaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.
Pharmakodynamik
Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut
Die pharmakodynamische Hauptwirkung von S1P-Rezeptormodulatoren ist eine expositionsabhängige Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl, die als ein wichtiger Mechanismus für die Erzielung des klinischen Nutzens betrachtet wird.
In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Baseline-Werts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.
Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.
Herzfrequenz und Herzrhythmus
Zeposia kann zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz verursachen. Ein Dosistitrationsschema beginnend mit 0,23 mg Zeposia, gefolgt von Dosen mit 0,46 mg und 0,92 mg vermindert den Umfang der Herzfrequenzabnahme. Die maximale Wirkung auf die Herzfrequenz tritt innerhalb von 5 Stunden nach der Verabreichung ein. Nach der Dosis-Steigerungsphase kehrt die Herzfrequenz bei fortgesetzter Verabreichung von Zeposia zum Ausgangswert zurück.
Zu Beginn der Behandlung ist eine kardiale Überwachung während der ersten sechs Stunden bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Potenzial eines prolongierten QT-Intervals
In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.
Klinische Wirksamkeit
Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.
Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN beta-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.
Patienten, die MS-behandlungs naiv waren oder die bereits früher MS-Therapien erhalten hatten, wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Nicht in die Studien eingeschlossen wurden Patienten, welche eine der folgenden MS-Therapien erhielten: Inhibitoren des Lymphozytentransports (Fingolimod, Natalizumab), Immunsuppressiva, die zu einer Lymphozytendepletion führen (z.B. Alemtuzumab, Anti-CD4, Cladribin, Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamid, Mitoxantron), Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation.
Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.
In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n= 451) oder IFN beta-1a (n = 448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.
In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n= 439) oder IFN beta-1a (n = 441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).
Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.
Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a erhielten.
Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN betra-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN beta-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE
Endpunkte
a Während der gesamten Behandlungsdauer (mittlere Dauer 13,6 Monate)
b Über den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
c Log-Rank-Test
d Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Erhöhung im EDSS Score, welche nach 3 Monaten oder 6 Monaten bestätigt wurde.
e Über den 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.
f Am Ende des Behandlungszeitraums für jede Studie das heisst bei 12 Monaten für Studie 1 und bei 24 Monaten für Studie 2
In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN beta-1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. ‑0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).
Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.
Pharmakokinetik
Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.
Nach Mehrfachdosierung machen Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) ungefähr 94% der zirkulierenden Gesamtwirkstoffexposition aus.
Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.
Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind.
Absorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
Metabolismus
Ozanimod wird beim Menschen in grossem Umfang metabolisiert, und im Plasma, Urin und in den Fäzes ist eine Reihe von Metaboliten nachweisbar. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einziges Enzymsystem bestimmt. Der oxidative Pfad für die Bildung des Carboxylat-Metaboliten RP101988 wird durch ALDH/ADH vermittelt, während die Bildung von RP101075 durch Dealkylierung überwiegend mithilfe von CYP3A4 erfolgt. RP101075 wird durch entweder NAT-2 N-acetyliert und bildet RP101442 oder durch MAO-B deaminiert und bildet den Hauptmetaboliten CC112273.
CC112273 wird zur Bildung von CC1084037 entweder reduziert oder unterliegt einer von CYP2C8 vermittelten Oxidation, die zur Bildung von RP101509 führt. CC1084037 wird durch AKR 1C1/1C2 und/oder durch 3 β - und 11β-HSD rasch zu CC112273 oxidiert und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die gegenseitige Umwandlung durch Oxido-Reduktion zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt die Bildung von CC112273, und es gibt keine direkten Metaboliten von CC1084037 ausser der Metabolisierung zu CC112273 und dessen anschliessende Elimination über diesen Pfad.
In vivo spielt die mikrobielle Darmflora eine wichtige Rolle bei der Bildung zahlreicher inaktiver Metaboliten über einen anaeroben reduktiven Metabolismus des Oxadiazol-Ring-Systems.
Elimination
Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.
Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t1/2) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t1/2 für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.
Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer klinischen Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A; N = 8) nach