部份中文那他珠单抗处方资料（仅供参考）

商品名：Tysabri Infusionslösung

英文名：Natalizumab

中文名：那他珠单抗粉末注射溶液

生产商：渤健

药品简介

2016年5月31日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）批准单抗药物Tysabri（natalizumab）作为一种疾病修饰疗法（DMT），用于尽管接受过至少一种DMT治疗但仍然呈现高度活动性疾病的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者的治疗。

Tysabri是一种疾病修饰疗法（DMT），已获全球80多个国家批准，作为一种单药疗法，用于复发型多发性硬化症（RMS）患者的治疗。在欧盟，Tysabri适应症为作为一种DMT，用于高度活动性复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者的治疗。

药理作用

本品与自细胞(除中性粒细胞)表面的α4β1，和α4β7整联蛋白α4亚基结合。抑制α4介导的白细胞与相应受体的结合。从而防止白细胞穿过内皮迁移至发炎的实体组织。在体外。抗α4-整联蛋白抗体还可以阻断α4介导的细胞与配体的结合；在体内。本品可进一步抑制表达α4-整联蛋白的白细胞与胞外基质和实质细胞中的配体的相互作用。从而阻断活化免疫细胞的进一步聚集和炎性活动。

药动学研究显示，MS患者静脉注射本品300mg，平均最大血药浓度为(98±34)ug/mL，平均稳态浓度约为30ug，mL，平均半衰期为(11±4)天，清除率为(16±5)ml/h，分布容积为(5.7±1.9)L。

药效学研究显示，由于本品抑制白细胞(包括淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)迁移至血管外，所以循环中的白细胞数量上升。本品不影响循环中的中性粒细胞数目。

适应症

TYSABRI被指出是针对以下患者人群的具有高活性复发缓解型多发性硬化症的成年人的单一疾病改良疗法：

•尽管已使用至少一种疾病改良疗法（DMT）进行了充分而充分的治疗，但仍患有高度活跃疾病的患者或者。

•迅速发展为严重复发缓解型多发性硬化症的患者定义为一年内发生2次或更多致残性复发，并且与MRI相比，脑部MRI上有1个或多个enhancing增强病灶或T2病灶负荷显着增加。

用法与用量

每4周一次静脉输注TYSABRI 300mg。

对于超过6个月未显示出治疗益处的证据，必须仔细考虑继续治疗

关于那他珠单抗2年安全性和有效性的数据来​​自于对照双盲研究。经过2年的持续治疗后，才应重新评估潜在的获益和风险。应该重新告知患者PML的危险因素，例如治疗时间，在接受TYSABRI之前使用免疫抑制剂以及是否存在抗约翰·坎宁安病毒（JCV）抗体。

阅读管理

重新给药的功效尚未确定，为安全起见。

特殊人群

老年

由于该人群缺乏数据，不建议在65岁以上的患者中使用TYSABRI。

肾和肝功能不全

尚未进行研究以检查肾或肝功能损害的影响。

消除的机理和人群药代动力学的结果表明，对于肾或肝功能不全的患者，无需调整剂量。

小儿

尚未确定TYSABRI在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。无法提出建议。当前可用的数据在进行了描述

给药方法

TYSABRI供静脉内使用。

有关给药前稀释药用产品的说明。

稀释后，应在大约1小时内进行输注，并应在输注过程中以及输注完成后1小时内观察患者是否出现超敏反应的体征和症状。

TYSABRI不得以推注方式给药。

禁忌症

对那他珠单抗或第列出的任何赋形剂超敏反应。

进行性多灶性白质脑病（PML）。

机会性感染风险增加的患者，包括免疫功能低下的患者（包括当前正在接受免疫抑制疗法的患者或先前接受过免疫疗法的免疫受损的患者。

与其他DMT结合使用。

已知的活动性恶性肿瘤，皮肤基底细胞癌患者除外。

保质期

未打开的小瓶

4年

稀释溶液

用9mg/ml（0.9％）的氯化钠溶液稀释后注射，建议立即使用。如果不立即使用，则稀释后的溶液必须保存在2°C-8°C下，并在稀释后的8小时内注入。使用前的使用时间和使用条件是用户的责任。

特殊的储存注意事项

存放在冰箱（2°C-8°C）中。

不要冻结。

将小瓶放在外部纸箱中，以避光。

完整说明资料附件：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/222

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Tysabri 300mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung，Flasche 15ml ：CHF：3352.100

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Natalizumab, gentechnologisch in NS/0 Mauszellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Eine Durchstechflasche (300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) enthält 52 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ein ml Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab.

Nach Verdünnung (siehe unter «Sonstige Hinweise») enthält die Infusionslösung 3 mg/ml Natalizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei der Indikationsstellung bzw. vor Therapiebeginn ist das PML-Risiko (PML= progressive multifokale Leukenzephalopathie) zu berücksichtigen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden Patientengruppen indiziert:

Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

oder

Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungscharakter in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRI des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einem kürzlich durchgeführten MRI.

Tysabri ist für die krankheitsmodifizierende Monotherapie von Patienten mit aktiver, schubförmig remittierend verlaufender MS mit einem negativen anti-JCV Antikörperstatus indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss von – in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen – Spezialisten (Fachärzten) in Zentren mit raschem Zugang zu MRI eingeleitet und kontinuierlich überwacht werden.

Die Patienten müssen hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet werden.

Es müssen Möglichkeiten zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.

Patienten sind in einem für Tysabri vorgesehenen Monitoringprogramm aufzunehmen.

Patienten, die mit Tysabri behandelt werden, muss der Patientenpass ausgehändigt werden und sie müssen über die mit Tysabri verbundenen Risiken aufgeklärt werden. Nach zweijähriger Behandlung sollten die Patienten erneut über die mit Tysabri verbundenen Risiken, insbesondere über das erhöhte Risiko für eine PML, aufgeklärt und gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über frühe Zeichen und Symptome einer PML instruiert werden.

Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron, Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Wirkstoffe können zu einer anhaltenden Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor Einleitung der Therapie mit Tysabri vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Aus kontrollierten Doppelblindstudien liegen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab über einen Behandlungszeitraum von 2 Jahren vor. Eine Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen wurde.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die intravenöse Darreichungsform von Tysabri ist nicht für die subkutane Gabe bestimmt. Etwaige Umstellungen der Art der Anwendung von Tysabri sollten 4 Wochen nach der vorgängigen Tysabri-Dosis stattfinden.

Die empfohlene Dosis von Tysabri für die intravenöse (i.v.) Infusion beträgt 300 mg alle 4 Wochen. Die i.v. Infusion sollte über ungefähr eine Stunde gegeben werden. Tysabri darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion infundiert werden. Die Patienten müssen während der intravenösen Infusion und danach 1 Stunde lang auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeitsreaktionen, überwacht werden.

Nach zweijähriger Behandlung müssen die Patienten erneut über Risikofaktoren für eine PML, wie die Dauer der Behandlung, die Anwendung von Immunsuppressiva vor der Behandlung mit Tysabri und das Vorhandensein von anti-JCV Antikörpern aufgeklärt werden (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Leberschädigung durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse aus der Populations-Pharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nierenschädigung durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse aus der Populations-Pharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig ist.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Tysabri bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri sind bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.

Art der Anwendung

Für Anweisungen zur Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Verabreichung, siehe unter «Sonstige Hinweise».

Nach der Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe unter «Sonstige Hinweise») muss die Infusion über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.

Tysabri, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden.

Wiederholte Verabreichung

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien, z.B. Mitoxantron oder Cyclophosphamid, immungeschwächt sind (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)).

Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien.

Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Übereinstimmend mit der pharmakologischen Wirkung von Natalizumab trat in den meisten in‑vivo-Studien ein verändertes Lymphozyten-Trafficking in Form einer Zunahme der Zahl von weissen Blutzellen sowie eines erhöhten Milzgewichts in Erscheinung. Diese Veränderungen waren reversibel und schienen keine nachteiligen toxikologischen Konsequenzen zu haben.

Kanzerogenität

In bei Mäusen durchgeführten Studien wurden das Wachstum und die Metastasierung von Melanomzellen und lymphoblastischen leukämischen Tumorzellen durch die Gabe von Natalizumab nicht erhöht.

Im Ames-Test bzw. humanen Chromosomenaberrationstests wurden keine klastogenen oder mutagenen Wirkungen von Natalizumab beobachtet. Natalizumab zeigte keine Wirkungen auf in‑vitro-Testverfahren zur α4-Integrin-positiven Tumorzelllinienproliferation oder -zytotoxizität.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie mit Dosierungen, die höher als die Dosis beim Menschen waren, wurde eine Reduktion der Fertilität weiblicher Meerschweinchen beobachtet; Natalizumab beeinträchtigte die männliche Fertilität nicht. Es wird als unwahrscheinlich erachtet, dass Natalizumab bei Einhaltung der empfohlenen Höchstdosis die Fertilität von Menschen beeinträchtigt.

Die Wirkung von Natalizumab auf die Reproduktion wurde in 5 Studien beurteilt, 3 bei Meerschweinchen und 2 bei Cynomolgus-Affen. Diese Studien zeigten keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen oder Wirkungen auf das Wachstum der Nachkommen. In einer Studie bei Meerschweinchen wurde ein geringer Rückgang bei der Zahl der lebenden Nachkommen festgestellt. In einer Studie bei Affen verdoppelte sich die Zahl der Aborte in den mit 30 mg/kg Natalizumab behandelten Gruppen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen. Dies war die Folge einer hohen Inzidenz von Aborten in beiden behandelten Gruppen der ersten Kohorte, die in der zweiten Kohorte nicht beobachtet wurde. In keiner anderen Studie wurden Auswirkungen auf die Abortrate festgestellt. Eine Studie bei trächtigen Cynomolgus-Affen zeigte Natalizumab bedingte fetale Veränderungen, die eine leichte Anämie, eine reduzierte Thrombozytenzahl, ein erhöhtes Milzgewicht sowie ein reduziertes Leber- und Thymusgewicht beinhalteten. Diese Veränderungen waren assoziiert mit einer gesteigerten extramedullären Hämatopoese in der Milz, einer Thymusatrophie sowie einer verminderten Hämatopoese in der Leber. Bei Nachkommen von Muttertieren, die bis zur Geburt mit Natalizumab behandelt worden waren, wurde ebenfalls eine reduzierte Thrombozytenzahl festgestellt, jedoch fanden sich bei diesen Jungtieren keine Hinweise auf eine Anämie. Sämtliche Veränderungen wurden bei Dosen beobachtet, die über denjenigen lagen, die beim Menschen zum Einsatz kommen, und waren nach der Clearance von Natalizumab reversibel.

Bei Cynomolgus-Affen, die bis zur Geburt Natalizumab erhielten, wurde Natalizumab in geringer Konzentration in der Milch einiger Muttertiere nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Tysabri 300 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nur mit NaCl 0,9 % gemischt werden.

Haltbarkeit

Konzentrat

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für einen Zeitraum von 72 Stunden bei 2 ‑ 8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Infusionslösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2‑8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung siehe unter «Haltbarkeit, Verdünnte Lösung».

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche ist vor der Verdünnung und Anwendung optisch auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel bei der Inspektion zu erkennen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht farblos und klar bis opaleszent ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Bei der Herstellung der Lösung zur intravenösen (i.v.) Infusion ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Den Schnappdeckel von der Durchstechflasche abnehmen. Eine auf eine Spritze aufgesteckte Kanüle in der Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche einstechen und 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aufziehen.

Die 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusion zu 100 ml einer 0,9 %igen Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml Natriumchlorid) geben. Die Lösung vorsichtig schwenken, um eine komplette Durchmischung zu erreichen. Nicht schütteln.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

Das verdünnte Produkt ist vor der Verabreichung optisch auf Partikel oder Verfärbungen zu kontrollieren. Wenn Verfärbungen oder fremde Partikel zu sehen sind, darf die Infusionslösung nicht verwendet werden.

Die fertige Infusionslösung muss nach Zubereitung verbraucht werden. Falls die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorbereitet wird, ist die Infusionslösung innerhalb 8 Stunden zu verwenden (siehe unter «Haltbarkeit»). Wenn das verdünnte Produkt bei 2‑8 °C gelagert wird (nicht einfrieren), muss die Lösung vor der Infusion wieder Raumtemperatur angenommen haben, bevor sie infundiert werden darf.

Die fertige Infusionslösung muss intravenös über 1 Stunde mit einer Infusionsgeschwindigkeit von circa 2 ml/Minute verabreicht werden.

Nach Beendigung der Infusion ist die intravenöse Kanüle mit 0,9 %iger Kochsalzlösung (9 mg/ml Natriumchlorid) zu spülen.

Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist wegzuwerfen und mit dem Abfallmaterial entsprechend den gesetzlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57273 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.