部份中文钙叶酸处方资料（仅供参考）
英文名：Levofolinate
商标名：Leucovorin
中文名：左叶酸钙注射液
生产商：梯瓦制药
药品简介
Levofolinate（左亚叶酸钙）由美国惠氏药品公司首先研制成功，于1994年首先在英国上市，现已在包括意大利、加拿大、日本、南非、芬兰、冰岛等10几个国家上市，其制剂有片剂、水针剂及冻干针剂，并已被《欧洲药典》所收载，国外临床应用已充分证实了该药的安全有效性。
作用机制
亚叶酸钙是5-甲酰四氢叶酸的钙盐。它是叶酸的活性代谢产物，也是细胞毒性治疗中核酸合成的必需辅酶。
适应症
亚叶酸钙适用于：
-减少或抵消叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）在细胞毒性治疗中的毒性和作用，或在成人和儿童中过量使用。这个程序通常被称为“亚叶酸钙抢救”；
-与5-氟尿嘧啶联合用于细胞毒性治疗。
用法与用量
亚叶酸钙只能静脉注射（IV）或肌肉注射。在静脉注射的情况下，由于溶液的钙含量，每分钟注射不应超过160毫克。
静脉输液时，亚叶酸钙在使用前可用0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释。
甲氨蝶呤治疗中的叶酸钙抢救：由于叶酸钙抢救公园的给药方案取决于中剂量或高剂量甲氨蝶呤的给药方式和方法，甲氨蝶呤方案规定了叶酸钙抢救的给药时间表。
因此，最好考虑亚叶酸钙在试剂上的应用类型和方法，或大剂量甲氨蝶呤方案。
以下指南可用于说明成年人使用的协议，老人和儿童习惯于：
当不能保证肠内吸收时，必须对吸收不良综合征或其他气体胃肠道疾病患者进行亚叶酸钙的肠外治疗。由于饱和亚叶酸钙的肠内吸收剂量应超过25至50mg。
当甲氨蝶呤的剂量超过500 mg/m²体表面积时，亚叶酸钙救援变得必要，以及应考虑100 mg至500 mg/m²体表面积的剂量。
亚叶酸钙复苏附件的剂量和持续时间主要取决于甲氨蝶呤治疗的类型和剂量，
甲氨蝶呤毒性症状的发生和个体排泄能力。
亚叶酸钙的第一剂应为15mg（6至12mg/m²），最迟在发病后12至24小时内服用甲氨蝶呤输注。在ens72小时内，每6小时给予相同的剂量。经过几次注射后，口服形式可以改变。
除了使用亚叶酸钙外，还有确保迅速消除甲氨蝶呤的措施（保持高尿流量和尿液碱化），亚叶酸钙救援的组成部分。通过每日测量血清肌酐来监测肾功能。开始输注甲氨蝶呤48小时后，应测量剩余的甲氨蝶呤水平。如果甲氨蝶呤残留水平为0.5μmol/list，亚叶酸钙剂量应根据下表进行调整：
开始服用甲氨蝶呤48小时后    亚叶酸钙，在48小时内也应每6小时使用一次，
剩余的甲氨蝶呤血液水平      或直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol/l
≥0.5μmol/l                15毫克/平方米
≥1.0μmol/l                100毫克/平方米
≥ 2,0μmol/l               200毫克/平方米
与5-氟尿嘧啶联合用于细胞毒性治疗：使用不同的治疗方案和剂量，没有一个剂量是最佳剂量已经被证明。以下方案已用于成人和老年人治疗晚期或转移性结直肠癌，并作为示例给出。没有关于儿童使用这些组合的数据：
两个月的治疗方案：亚叶酸钙200mg/m²静脉滴注2小时，然后推注5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m²，连续2天输注5-FU（600mg/m²）22小时，所有2周均在第1天和第2天。

每周治疗方案：静脉推注亚叶酸钙20mg/m²或静脉推注200至500mg/m²，持续2小时，在亚叶酸钙输注的中期或末期静脉推注500mg/m³5-氟尿嘧啶。
每月治疗方案：亚叶酸钙剂量为20mg/m²，也可静脉推注或200至500mg/m²静脉注射2小时以上，然后立即静脉注射425或370mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶。
连续五天注射止痛针。
在与5-氟尿嘧啶的联合治疗中，根据患者的病情、临床反应和剂量限制毒性，可能需要修改5-氟尿嘧啶的剂量和治疗间隔，如5-氟尿嘧啶产品信息所示。无需减少亚叶酸钙的剂量。
重复周期的次数由医生决定。
叶酸拮抗剂甲氨蝶呤、甲氧苄啶和乙胺嘧啶的解毒剂：甲氨蝶呤毒性：
–预防：亚叶酸钙应在曲美曲酯治疗期间和最后一次治疗后的72小时内使用曲美曲塞剂量应每天服用。亚叶酸钙可以以20mg/m²的剂量静脉注射，每6小时5至10分钟一次，直至到达每日组织，也可以以相等的间隔口服，分为4天20mg/m³的剂量。
每日服用亚叶酸钙的剂量应根据曲美曲酯的血液毒性进行调整。
-过量（可能发生在曲美曲酯剂量超过90mg/m²，且不同时使用亚叶酸钙的情况下）：
甲氧苄啶毒性：
-甲氧苄啶停药后：亚叶酸钙3至10mg/天，直至恢复正常血细胞计数。
硫胺素毒性：
对于高剂量乙胺嘧啶治疗或长期低剂量治疗
亚叶酸钙5至50mg/天，基于外周血结果血细胞计数，使用。
禁忌症
–对活性物质或第6.1节中列出的任何有益成分过敏。
-由于维生素B12缺乏引起的恶性贫血或其他巨幼细胞性贫血。
对于使用亚叶酸钙和甲氨蝶呤或5-氟尿嘧啶治疗妊娠期发红的哺乳期妇女，请参见第4.6节和含甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶药品的SmPC。
保质期
2年
特别预防措施用于存储
存放在冰箱中（2°C–8°C）。
请存放在原始包装中，以防光照。
容器类型和内容物
棕色玻璃安瓿（I型）和棕色玻璃小瓶（I型，带氯丁基橡胶塞和带塑料翻盖的铝制火炬盖

安瓿至1、2、3或5毫升
1-微球、5-微球和10安瓿用于所有填充体积小瓶至10、20、25、30、50，90.100毫升
1瓶包装，含5瓶和10瓶适用于所有灌装量样品包装：1安瓿装zu1ml
参阅随附Leucovorin-Teva的完整处方信息：
https://figi.pfizer.de/sites/default/files/FI-3571.pdf
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Leucovorin Teva Injektionslösung 500mg/50ml Durchstechflasche 50ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia ad solutionem.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lösung zur parenteralen Anwendung: Durchstechflaschen mit 50 mg/5ml, 100mg/10ml, 200mg/20ml, 300mg/30ml oder 500mg/50ml Wirkstoff(Konzentration=10 mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Als spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.
Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabe von Calciumfolinat («Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikum bei den entsprechenden Indikationen in toxischen Dosen verabreicht wird.
Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium: Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil(5-FU) als wirksam erwiesen.
Dosierung/Anwendung
Leucovorin-Teva kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. NICHT intrathekal verabreichen.
Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen. Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden können daher nur als Richtlinien gelten:
Als Antidot beim Auftreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m² Körperoberfläche)
Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6–12 mg Leucovorin-Teva i.v., anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3–6stündigen Abständen.
Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie
Für die Anwendung von Leucovorin-Teva als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1–1 g/m² Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.
Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von Leucovorin-Teva erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängt und demzufolge variiert.
Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100–500 mg/m² Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.
Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6–15 mg/m² Körperoberfläche alle 3–6 Stunden.
Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von Leucovorin-Teva nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzentration von über 1 µmol/l ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Leucovorin-Teva muss verstärkt werden.
Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01–0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
Kombination mit 5-Fluorouracil
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich.
Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden. In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m²/Tag bis 500 mg/m²/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
Niedrige Calciumfolinat-Dosis
20 mg/m² Leucovorin-Teva als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4–5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis
Leucovorin-Teva in einer Dosierung von 200 mg/m² als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m². Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21–28 Tagen erfolgen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend erhöht (höher als für die orale Gabe empfohlen) oder die Infusionsdauer verlängert werden.
Bei akutem Nierenversagen
Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24h, ≥5 µmol/l nach 48 h.
Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24h nach Gabe von Methotrexat.
Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 µmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 µmol/l.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe.
Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
Nicht intrathekal verabreichen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischen Chemotherapie und die erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- und Sicherheitsmassnahmen müssen unbedingt gegeben sein.
Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat zu bestimmen.
Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein, wobei die empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf.
Leucovorin-Teva sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen, eventuell bis zur funikulären Myelose).
Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Leucovorin-Teva muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU-Dosierung tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU-Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.
Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Leucovorin-Teva so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab.
Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression (teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Interaktionen
Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Leucovorin-Teva mit 5-Fluorouracil werden die zytotoxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Störungen des Immunsystems:
Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01–0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01–0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
Neurologische Störungen:
Selten (0,01–0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9–18%), Mucositis/Stomatitis (11–30%) und/oder Diarrhoe (10–24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
Stoffwechselstörungen:
Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.
Blut-und Lymphsystemstörungen:
Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
Haut- und Unterhautgewebestörungen:
Häufig (1−10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m²/Tag)
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhoe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil gemeldet worden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Über die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt. Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
V03AF03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hämatopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellulären Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und anderen Tetrahydrofolsäurederivaten) notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung von Folinsäure hemmt.
Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.
Pharmakokinetik
Absorption
Eine orale Dosis von 25 mg Calciumfolinat wird zu ca. 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Verabreichung nach durchschnittlich 100 Minuten erreicht. Die auftretenden niedrigen Plasmaspiegel lassen auf eine rasche Aufnahme der Folinsäure in die Zellen schliessen.
Nach oraler Verabreichung nimmt die Bioverfügbarkeit mit steigender Dosis stark ab, nämlich von 97% bei einer Dosis von 25 mg, auf 75% bei einer Dosis von 50 mg und auf 37% bei einer Dosis von 100 mg.
Nach oraler Verabreichung ist die Fläche unter der Kurve (AUC) etwa gleich gross wie nach intravenöser Verabreichung.
Die Wirkung tritt 20–30 Minuten nach oraler und in weniger als 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung ein. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung etwa 3–6 Stunden.
Distribution
Tetrahydrofolsäure und seine Derivate, einschliesslich 5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle Körpergewebe verteilt, jedoch vorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.
Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
Metabolismus
Die Metabolisierung findet hauptsächlich im Darm statt, wobei ein Grossteil zu Methyltetrahydrofolsäure reduziert wird. Im Serum ist hauptsächlich das Methylderivat der Tetrahydrofolsäure nachweisbar.
Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat ist nach oraler Verabreichung grösser (mehr als 90%) und rascher (innerhalb von 30 Minuten) als nach intravenöser Verabreichung (66% nach mehr als 30 Minuten).
Elimination
Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80–90%) und in den Faeces (5–18%) ausgeschieden.
Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Faeces nach oraler Verabreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.
Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser und 5,7 Stunden nach oraler Verabreichung.
Aufgrund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.
Präklinische Daten
Untersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Leucovorin-Teva soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Mit Dromperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurden Inkompatibilitäten festgestellt.
Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
Haltbarkeit nach Anbruch
Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Angebrochene Durchstechflaschen sind zu verwerfen.
Die verdünnte Injektions- oder Infusionszubereitung ist nicht konserviert.
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 72 Stunden bei 25°C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8°C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung einer Infusionslösung
Leucovorin-Teva soll mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% verdünnt werden. Auf aseptische Zubereitung und Entnahme ist zu achten.
Zulassungsnummer
58499 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Teva Pharma AG, Basel.