部份中文醋酸甲羟孕酮处方资料（仅供参考）
英文名：Medroxyprogesterone Acetate
商品名：Sayana
中文名：醋酸甲羟孕酮注射悬浮液
生产商：辉瑞制药
药品简介
Sayana（Medroxyprogesterone Acetate 醋酸甲羟孕酮）是一种孕酮衍生物。临床用于激素失衡引起的功能性出血、闭经、子宫内膜异位症。绝经期激素替代治疗中加用本药以对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。大剂量用于子宫内膜癌辅助疗法。
作用机制
MPA是17α-羟基孕酮的类似物，具有抗雌激素、抗雄激素和抗促性腺激素作用。
DMPA-SC抑制促性腺激素的分泌，进而阻止卵泡成熟和排卵，并导致宫颈粘液增厚，从而抑制精子进入子宫。这些动作产生了避孕效果。
适应症
SAYANA PRESS 适用于长期女性避孕。每次皮下注射可防止排卵并提供至少13周（+/-1周）的避孕。但是，应该考虑到恢复生育能力（排卵）可能会延迟一年。
由于长期使用SAYANA PRESS的所有年龄段女性都可能出现骨矿物质密度(BMD)损失，因此风险/收益评估也考虑了怀孕期间和/或哺乳期，应考虑。
用于青少年（12-18岁）在青少年中，仅当其他避孕方法被认为不合适或不可接受时才表明使用SAYANA PRESS，因为在骨增生的关键时期，SAYANA PRESS 相关的骨质流失的长期影响未知。
SAYANA PRESS尚未在18岁以下女性中进行研究，但有数据可用于该人群中肌内长效醋酸甲羟孕酮(DMPA-IM)150mg。
剂量学和给药方法
SAYANA PRESS 可由医疗保健专业人员 (HCP)管理，或在HCP认为合适时由患者自行注射，并根据当地临床指导进行必要的医疗随访。
SAYANA PRESS 的管理应在医疗保健专业人员(HCP)的监督下启动。在对注射技术和给药时间表进行适当培训后，如果他们的HCP确定合适并在必要时进行医疗随访，患者可以自行注射SAYANA PRESS。
SAYANA PRESS 单剂量容器应处于室温。在使用前必须剧烈摇晃以确保所给予的剂量代表均匀的悬浮液。内容物完全密封在注射器的储液器内。使用前必须激活注射器。激活过程会刺破内部密封，以便在挤压储液器时药物可以通过针头流出。液体没有完全充满储液器。液体上方有一个小气泡。该剂量以皮下注射(SC)的形式给药至大腿前部或腹部。
注射时，注射器必须针头朝下使用。这确保了全剂量的液体通过针头排出。
药物应缓慢注射5-7秒。
混合药物
• 确保SAYANA PRESS单剂量容器处于室温。
• 牢牢握住进样器的端口。
• 用力摇动注射器至少30秒以混合药物。
• 药物应呈白色且均匀。如果不是，则丢弃进样器并使用新的进样器。
• 如果您发现液体泄漏或出现任何其他问题，请丢弃进样器并使用新进样器。
• 如果进样前有延迟，您必须重复混合步骤。
激活注射器
• 牢牢握住进样器的端口，确保针头护罩朝上。注意不要挤压水箱。
• 用另一只手握住针护罩。
• 将针护罩用力推向端口，直到它不再移动。 喷油器现在被激活。
• 取下针头护罩并将其丢弃。
请参阅患者传单中包含的使用说明，了解有关准备和注射的完整详细信息
成年人
第一次注射：为了在第一个使用周期中提供避孕覆盖，应在正常月经周期的前五天注射104毫克SC。如果按照这些说明进行注射，则不需要额外的避孕措施。
更多剂量：第二次和随后的注射应以13周的间隔进行，只要注射不迟于此时间后的7天，则不需要额外的避孕措施（例如屏障）。如果由于任何原因与前一次注射的间隔超过14周（13周加7天），则在进行下一次注射之前应排除怀孕。SAYANA PRESS的疗效取决于是否遵守推荐的给药方案。
至少每年应根据临床情况定期对女性进行重新评估，以确定 SAYANA PRESS 是否仍然是她们的最佳选择。
产后：如果患者没有哺乳，应在产后5天内注射（以确保患者没有怀孕）。如果要在其他时间进行注射，则应排除妊娠。
如果患者处于哺乳期，则应在产后六周内注射，此时婴儿的酶系统更发达。
有证据表明，女性在产褥期立即使用SAYANA PRESS可能会经历长时间的大量出血。因此，在产褥期应谨慎使用该药物。应告知正在考虑在分娩或终止妊娠后立即使用该产品的妇女，可能会增加大量出血或延长出血的风险。提醒医生，在非母乳喂养、产后患者中，排卵最早可能在第4周出现。
从其他避孕方法转换：当从其他避孕方法转换时，SAYANA PRESS应根据两种方法的作用机制以确保持续避孕覆盖的方式给药（例如，从口服避孕药转换的患者应进行第一次注射SAYANA PRESS在他们最后一次活性药丸后7天内）。
肝损伤：肝病对SAYANA PRESS药代动力学的影响尚不清楚。由于SAYANA PRESS主要通过肝脏消除，因此在严重肝功能不全的患者中可能代谢不良。
肾损害：肾病对SAYANA PRESS药代动力学的影响尚不清楚。肾功能不全的女性不需要调整剂量，因为SAYANA PRESS几乎完全通过肝脏代谢消除。
儿科人群
SAYANA PRESS 不适用于初潮前。青春期女性（12-18 岁）的数据可用于肌肉注射MPA。除了担心BMD损失之外，预计SAYANA PRESS的安全性和有效性对于初潮后的青少年和成年女性是相同的。
禁忌症
• SAYANA PRESS禁用于已知对MPA或其任何在列出的赋形剂过敏的患者。
• 如果已知或怀疑怀孕，则禁用 SAYANA PRESS。
• SAYANA PRESS 禁用于已知或怀疑患有乳房或生殖器官恶性肿瘤的女性。
• SAYANA PRESS 禁用于未确诊的阴道出血患者。
• SAYANA PRESS 禁用于严重肝功能损害的患者。
• SAYANA PRESS 禁用于代谢性骨病患者。
• SAYANA PRESS 禁用于活动性血栓栓塞性疾病患者以及当前或既往有脑血管疾病病史的患者。
保质期
未开封：3年
一旦打开：立即使用，丢弃任何未使用的部分
储存的特别注意事项
不要冷藏或冷冻
容器的性质和内容
注射用SAYANA PRESS悬浮液以单剂量容器形式提供，呈预装注射器形式，容量为0.65毫升。注射器包括一个线性低密度聚乙烯层压储液器，带有通过低密度聚乙烯端口和阀门连接的硅化AISI 304型不锈钢23号薄壁针头。
包装尺寸为：
• 一个单剂量容器
• 200个单剂量容器
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3148/smpc
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Sayana Injektionssuspension 104mg/0.65ml Einwegspr
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Medroxyprogesteroni acetas.
Hilfsstoffe
Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Methioninum, Povidonum, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionssuspension
Fertigspritze zu 104 mg/0.65 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kontrazeption; Sayana soll langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist.
Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen die Risiken und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
Dosierung/Anwendung
Die Sayana Fertigspritze soll vor Gebrauch kräftig geschüttelt werden, um eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes in der Suspension zu gewährleisten. Das Arzneimittel muss langsam bis zur vollständigen Entleerung der Spritze injiziert werden. Dieser Vorgang soll ca. 5 bis 7 Sekunden in Anspruch nehmen.
Der Beginn der Behandlung hat durch einen Arzt bzw. medizinisches Fachpersonal zu erfolgen. Sayana wird subkutan in die Vorderseite des Oberschenkels oder in den Bauch injiziert. Eine versehentliche intravasale Injektion ist unbedingt zu vermeiden.
1 Fertigspritze Sayana wird alle 3 Monate (12-13 Wochen) subkutan in die Bauchdecke oder in die Vorderseite des Oberschenkels verabreicht. Eine Anpassung an das Körpergewicht wird nicht empfohlen.
Beginn der Verabreichung:
Wenn im letzten Monat kein hormonales Kontrazeptivum angewendet wurde: Für einen sicheren Empfängnisschutz im ersten Behandlungszyklus muss die subkutane Injektion von 104 mg Medroxyprogesteronacetat am Tag 1 des natürlichen Zyklus der Frau vorgenommen werden, wobei als Tag 1 der erste Tag ihrer Monatsblutung gezählt wird. Die Injektion kann auch an den Tagen 2 bis 5 erfolgen.
Wechsel von anderen Kontrazeptionsmethoden: Beim Wechsel von anderen Verhütungsmethoden auf Sayana ist darauf zu achten, dass zum Zeitpunkt der ersten Injektion ein kontinuierlicher Konzeptionsschutz besteht, wobei der Wirkmechanismus beider Kontrazeptionsmethoden zu berücksichtigen ist.
Wechsel von einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (COC), einem Vaginalring oder einem transdermalen Patch: Die Injektion von Sayana sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des kombinierten oralen Kontrazeptivums erfolgen. In diesem Fall ist kein zusätzliches barrierebildendes Kontrazeptivum notwendig. Wenn ein Vaginalring oder ein transdermaler Patch angewendet wurde, sollte die Injektion am Tag der Entfernung erfolgen.
Wechsel von einem Gestagen-Mono-Kontrazeptivum (Minipille, Implantat, gestagenabgebendes IUD): Bei Einnahme der Minipille kann die Injektion von Sayana an jedem beliebigen Tag erfolgen. Bei Wechsel von einem Injektionspräparat, Implantat oder Gestagen-abgebenden IUD sollte dies am Tag der Fälligkeit der nächsten Injektion bzw. des Entfernens des bisherigen Implantates bzw. des Gestagen-abgebenden IUD erfolgen.
Anwendung nach einem Abort im ersten Trimenon: Sayana sollte unverzüglich injiziert werden.
Anwendung nach einer Entbindung oder einem Abort im zweiten Trimenon: Sayana sollte 21-28 Tage nach der Geburt oder dem Abort im zweiten Trimester injiziert werden. Wird die Injektion später verabreicht, sollte die Frau dazu angehalten werden, während der ersten 7 Tage nach der Injektion zusätzlich ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu benutzen. Hat bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte vor der Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste natürliche Menstruation abgewartet werden.
Weitere Injektionen:
Die darauf folgenden Injektionen haben in einem Abstand von jeweils 12-13 Wochen zu erfolgen. Sofern die Injektion nicht später als 7 Tage nach diesem Zeitpunkt erfolgt, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich. Die Wirksamkeit von Sayana ist nur bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas gewährleistet.
Vorgehen bei Vergessen der Injektion:
Sind seit der letzten Injektion mehr als 14 Wochen vergangen und fand in der Zwischenzeit keine spontane Menstruation statt, so muss vor der nächsten Injektion eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Sayana darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Da Medroxyprogesteronacetat nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, ist bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen
Ältere Patientinnen
Sayana besitzt nach der Menopause keine Indikation.
Kinder und Jugendliche
Für eine Anwendung von Sayana vor der Menarche besteht keine Indikation. Mit Sayana wurden keine Studien bei Frauen unter 18 Jahren durchgeführt, jedoch sind Daten über die Anwendung von i.m. verabreichtem Medroxyprogesteronacetat für diese Altersgruppe verfügbar. Sayana wird für jugendliche Frauen als ungeeignet erachtet, aufgrund der unbekannten Langzeit-Effekte von Medroxyprogesteronacetat auf die Knochendichte während der kritischen Zeit des Knochenwachstums. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Sayana bei jugendlichen Frauen zu einer Verringerung des Knochenhöchstwertes und zu einem Risikoanstieg für osteoporotische Frakturen im späteren Leben führt.
Übergewicht
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Körpergewicht ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Thrombophlebitis, aktive thromboembolische Störungen.
Nachgewiesene oder vermutete Neoplasien der Brust oder Geschlechtsorgane (gestagenabhängige Tumore).
Vaginalblutungen ungeklärter Ursache.
Knochenerkrankungen aufgrund von Stoffwechselstörungen.
Leberfunktionsstörungen.
Porphyrie.
Vermutete oder bestehende Schwangerschaft.
Überempfindlichkeit gegenüber Medroxyprogesteronacetat oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Anamnese und medizinische Untersuchung
Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung. Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Sie sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.
Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
Störungen im Blutungsmuster, wie z.B. Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, sollten vor der Verschreibung von Sayana abgeklärt werden.
Auf weitere Injektionen von Sayana sollte verzichtet werden bei Vorliegen einer der oben genannten Kontraindikationen oder bei:
nachgewiesener therapieinduzierter Entwicklung hormonsensitiver Tumore.
Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus.
Hinweisen für eine venöse thromboembolische Erkrankung.
Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
erstmaligem Auftreten, häufigerem Auftreten oder ungewohnt starkem Auftreten von Kopfschmerzen.
akuten Seh-, Hör- oder Sprachstörungen oder sonstigen sensorischen Ausfällen sowie bei anderen Symptomen, welche auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können.
stärkerem Blutdruckanstieg seit der letzten Injektion von Sayana, welcher durch Antihypertonika nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
längerdauernder Immobilisierung (z.B. nach Unfällen oder grösseren chirurgischen Eingriffen; 4-6 Wochen vor geplanten Operationen).
schweren depressiven Zuständen.
Zunahme epileptischer Anfälle.
Wenn ein oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome/Risikofaktoren auftreten, muss der Nutzen von Sayana individuell gegen mögliche Risiken abgewogen und mit der Frau diskutiert werden, bevor sie sich für die Anwendung entscheidet. Bei einer Verschlechterung, Exazerbation bzw. dem ersten Auftreten eines derartigen Symptoms bzw. Risikofaktors muss die Frau ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen. Der Arzt muss dann entscheiden, ob Sayana abgesetzt werden soll.
Einfluss auf den Knochen
Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
Der BMD-Verlust ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können.
Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Sayana soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife mit berücksichtigen.
Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Knochenstoffwechselerkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr zu achten.
Vaskuläre Risikofaktoren und Komplikationen
Epidemiologische Studien zeigen unter der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Ereignisse. Unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten (wie Sayana) ist das Risiko für solche Erkrankungen hingegen vermutlich nicht erhöht. Dennoch soll Sayana bei Patientinnen mit Thrombophlebitis oder thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn keine klinischen Studien aus einer solchen Population vorliegen. Frauen mit thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten darauf hingewiesen werden, dass das Risiko für ein Wiederauftreten erhöht sein kann.
Falls unter der Anwendung von Sayana Symptome thromboembolischer Ereignisse auftreten, sollten entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.
Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein: starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnte, stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust.
Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein: plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm; plötzliche Atemnot; extremes Schwächegefühl; erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen; plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Kollaps mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg.
Bei Raucherinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Insulte. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu. Frauen, die 35 Jahre oder älter sind, sollten deshalb nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Kontrazeptionsmethoden anwenden. Auch das Vorliegen einer Adipositas (BMI >30 kg/m²) sowie eine positive Familienanamnese erhöhen das Risiko für thromboembolische Ereignisse.
Bei kombinierten hormonalen Kontrazeptiva ist das Risiko für ein venöses thromboembolisches Ereignis während des ersten Anwendungsjahres am höchsten. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden therapiefreien Intervall). Die klinische Relevanz dieser Studienergebnisse für Medroxyprogesteronacetat bei alleiniger Anwendung als Kontrazeptivum ohne Kombination mit einer östrogenen Komponente ist unbekannt.
Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Sayana ein höheres Risiko birgt.
Erkrankungen des Auges
Bei einem plötzlich auftretenden teilweisen oder vollständigen Visusverlust oder bei sich rasch entwickelndem Exophtalmus, Diplopie oder Migräne ist von einer weiteren Behandlung umgehend abzusehen. Sollten bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Gefässläsionen der Retina diagnostiziert werden, darf die Behandlung mit Sayana keinesfalls wieder aufgenommen werden.
Brustkrebs
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen geringfügig erhöht ist (RR =1.24). Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen, im Verhältnis zum Lebenszeitrisiko ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Das erhöhte Risiko, ein Mammakarzinom zu diagnostizieren, kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung (anlässlich häufigerer/regelmässiger klinischer Untersuchungen) als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein.
Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem bei Anwenderinnen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva vergleichbar. Die vorliegenden epidemiologischen Studien lieferten jedoch widersprüchliche Resultate, und die vorhandenen Daten lassen keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu.
Depressive Störungen
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s.a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während der Behandlung sorgfältig beobachtet werden. Sollten unter der Behandlung mit Sayana schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.
Unregelmässiger Zyklus
Bei den meisten Frauen kam es unter der Anwendung von Sayana zu abweichenden Blutungszyklen. Bei fortgesetzter Anwendung wurde vermehrt über eine vollständige Amenorrhoe berichtet. Nach Verabreichung von Sayana berichteten im 6. Anwendungsmonat 39% der Patientinnen, im 12. Monat 56.5% über ein Ausbleiben der Menstruation.
Unter Anwendung von Sayana kann es auch zu Zwischenblutungen und Menorrhagien kommen.
Die Patientinnen sind über die Möglichkeit von Menstruationsstörungen und über eine eventuell verzögerte Ovulation nach Absetzen des Arzneimittels entsprechend aufzuklären.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Gestagenen kann zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.
Diabetes
Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben aber keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Behandlungsmonaten sorgfältig überwacht werden.
Verzögerte Ovulation nach Absetzen von Sayana
Die Anwenderinnen sollen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der langanhaltenden Wirkung von Sayana eine Schwangerschaft unter Umständen erst mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung eintritt. Nach einmaliger Gabe von Sayana wiesen nach einem Jahr 97.4% der Patientinnen Plasma-Progesteron-Messungen auf, wie sie bei Ovulationen zu erwarten sind. Nach dem therapeutischen Fenster von 14 Wochen war die früheste Ovulation eine Woche danach festzustellen. Die durchschnittliche Zeitspanne bis zum Eintritt der Ovulation betrug 30 Wochen.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Wie bei allen niedrigdosierten hormonalen Kontrazeptiva kann eine Follikelreifung auftreten, und der Follikel kann gelegentlich grösser werden, als dies bei einem normalen Zyklus der Fall ist. Im Allgemeinen verschwinden diese vergrösserten Follikel spontan. Sie sind oft asymptomatisch, werden jedoch in einigen Fällen mit leichten Abdominalschmerzen in Verbindung gebracht und bedingen in seltenen Fällen einen chirurgischen Eingriff.
Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Verwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Sayana Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
Kontrollierte Langzeitbeobachtungen von Anwenderinnen von Depot‑MPA (150 mg alle 12 Wochen i.m.) zur Kontrazeption ergaben kein erhöhtes Risiko für Leber- oder Zervix-Karzinome.
Da Sayana Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat enthält, sind allergische Reaktionen, insbesondere Bronchospasmen (auch verzögert) möglich.
Anwenderinnen von Sayana sollte empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol‑ und Nikotinkonsum zu verzichten.
Alle Patientinnen, welchen ein hormonales Kontrazeptivum wie Sayana verordnet wird, sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses keinen Schutz vor einer HIV-Infektion oder vor anderen sexuell übertragbaren Infektionen bietet. Patientinnen aus entsprechenden Risikogruppen sollte zusätzlich zu Sayana zu einem konsequenten Gebrauch von Kondomen geraten werden.
Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption allen Frauen, bei welchen eine Schwangerschaft möglich oder gewünscht ist, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat
Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert.
CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat und möglicherweise zu Durchbruchblutungen und/oder Schwangerschaften führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) sind zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen wie Medroxyprogesteronacetat ebenfalls reduzieren.
Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichenen Interaktionen gerechnet werden.
Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten angewiesen werden, zusätzlich zu Sayana vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.
Bei einer Langzeittherapie mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln sollten andere, nicht hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
CYP3A4-Inhibitoren: Auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Medroxyprogesteronacetat erhöht. Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B., Itraconazole, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) soll deshalb vermieden werden.
Einfluss von Medroxyprogesteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für Sayana ist nicht bekannt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe von Sayana und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln sowie Vasodilatatoren sollte wegen der Möglichkeit einer verstärkten Ődembildung überwacht werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Sayana ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist sofort der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Feten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Kindern aus Schwangerschaften, die 1 bis 2 Monate nach Injektion von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. eintraten, wurde über ein reduziertes Geburtsgewicht berichtet. Das absolute Risiko ist jedoch gering, da Schwangerschaften unter Anwendung von 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. ungewöhnlich sind. Untersuchungen an Kindern, die einer Medroxyprogesteronacetat-Exposition in-utero ausgesetzt waren und bis ins Jugendlichenalter nachverfolgt wurden, ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit oder ihrer physischen, intellektuellen, sexuellen oder sozialen Entwicklung.
In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendeten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.
Bei Anwendung von Sayana während der Schwangerschaft oder im Falle, dass die Patientin während der Anwendung schwanger wird, muss sie umgehend über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Bei stillenden Müttern, die mit 150 mg Medroxyprogesteronacetat i.m. behandelt wurden, waren Zusammensetzung, Qualität und Menge der Milch nicht beeinträchtigt. Geringe Mengen des Wirkstoffes und seiner Metaboliten wurden in der Muttermilch nachgewiesen. Neugeborene und Kinder, die Medroxyprogesteronacetat über die Muttermilch ausgesetzt waren, wurden bezüglich Entwicklung und Verhalten bis zur Pubertät untersucht. Es wurden keine negativen Effekte festgestellt. Sayana kann daher während der Stillzeit angewendet werden. In diesem Fall sollten Wachstum und Entwicklung des Kindes jedoch sorgfältig beobachtet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können jedoch unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die Sicherheit von Sayana wurde in klinischen Studien an rund 2000 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von subkutan oder intramuskulär appliziertem Depot-MPA beobachtet wurden. Die 3 am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen, Metrorrhagien und Gewichtszunahme.
Reaktionen an der Applikationsstelle wurden unter Sayana insgesamt bei 6.1% der Anwenderinnen berichtet.
Häufigkeitsangaben
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung und/oder aus Beobachtungen unter i.m. appliziertem MPA; die erwartete Häufigkeit unter Anwendung von Sayana kann daher nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion.
Gelegentlich: Rhinitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Brustkrebs.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Verstärkung von Allergien.
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, verminderter Appetit.
Selten: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: reduzierte Libido, Depression, affektive Störungen, Reizbarkeit, Angstgefühle.
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Anorgasmie, emotionale Störungen, Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel.
Gelegentlich: Migräne, Synkope, Parästhesien.
Selten: Schläfrigkeit.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Angina pectoris.
Selten: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Hitzewallungen, Varizen.
Nicht bekannt: venöse thromboembolische Ereignisse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, verstopfte Nase.
Selten: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Obstipation, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Blähungen.
Selten: Kolitis, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis, Hämorrhoiden, Gingivitis, Stomatitis, rektale Blutungen.
Erkrankungen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich: anormale Leberenzyme.
Nicht bekannt: Bilirubinerhöhung.
Unter Anwendung von intramuskulär appliziertem Medroxyprogesteron zur Kontrazeption wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über einen cholestatischen Ikterus berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Akne.
Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Ausschlag, Urtikaria, Ekchymosen, Hirsutismus, Pruritus, Chloasma, Hyperhidrose.
Selten: Seborrhoe, Psoriasis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien, Tendosynovitis.
Nicht bekannt: Reduktion der Knochenmineraldichte (unter 150 mg MPA einschliesslich Fälle osteoporotischer Frakturen).
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Nephrolithiasis.
Selten: Polyurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Metrorrhagie, Amenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutung, Menometrorrhagie, anormaler Zervixabstrich, Menorrhagie, Vaginitis, Schmerzen in der Brust, unregelmässige Menstruation, Dysmenorrhoe.
Gelegentlich: Brustempfindlichkeit, Fluor vaginalis, Dyspareunie, vulvovaginale Trockenheit, Ovarialzysten, genitaler Pruritus, prämenstruelles Syndrom, Vergrösserung der Brust, Zervixdysplasie, Galaktorrhoe, Unterleibsschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Schmerzen/Empfindlichkeit, Knötchen/Beule oder persistierende Atrophie/Dellen- und Grübchenbildung).
Gelegentlich: Asthenie, Fieber, Brustschmerz.
Selten: Lipodystrophie an der Injektionsstelle.
Nicht bekannt: (periphere) Ödeme.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Bisher wurden keine Symptome einer akuten Überdosierung mit Sayana beobachtet. Bei Patienten unter oralen Medroxyprogesteronacetat‑Dosen, wie sie zur Behandlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über 400 mg/Tag), traten gelegentlich cushingoide Symptome auf.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
G03AC06
Wirkungsmechanismus
Sayana enthält als Wirkstoff Medroxyprogesteronacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Progesteron. Medroxyprogesteronacetat besitzt neben gestagenen auch androgene, antiöstrogene, antigonadotrope und adrenokortikoide Eigenschaften.
Pharmakodynamik
Medroxyprogesteronacetat hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse und verhindert dadurch Follikelreifung und Ovulation. Bei Frauen mit adäquater Östrogenproduktion wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. Gleichzeitig wird der Zervixschleim so verändert, dass keine Spermienpenetration und –aszension mehr möglich ist.
Der dadurch erreichte Konzeptionsschutz hält für 13 Wochen (+/- 1 Woche) an. Es muss jedoch beachtet werden, dass sich das Wiedereintreten der Fertilität bis zu einem Jahr nach Absetzen von Sayana verzögern kann.
Klinische Wirksamkeit
In zwei klinischen Studien über eine Anwendungsdauer von jeweils einem Jahr an insgesamt knapp 1800 Frauen in Europa, Amerika und Asien lag der Pearl Index (Anzahl der Schwangerschaften pro 100 Frauenjahre) bei 0. Die kumulative Schwangerschaftsrate nach einem Jahr betrug ebenfalls 0.
Klinische Sicherheit
Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. So lag die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
Nach dem Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.
In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegen über dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.
Die Probandinnen wurden nach Absetzen von Depot-MPA über bis zu 240 Wochen nachbeobachtet. Während des Follow-up kam es zu einer Erholung der BMD. Die durchschnittliche Zeitdauer, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag dabei zwischen 1.2 Jahren an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Wie bei Erwachsenen, so wurde auch hier eine längere Anwendungsdauer mit einer langsameren Regeneration in Verbindung gebracht. Ausserdem erfolgte die Erholung der BMD bei Raucherinnen langsamer als bei Nichtraucherinnen.
In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie ermöglicht keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.
In einer publizierten Querschnitts-Studie (Watson et al. 2006) wurde das Frakturrisiko unter Depot-MPA spezifisch in einer Population von Frauen im gebärfähigen Alter mit «developmental disabilities» (z.B. Zerebralparese, mentale Retardierung, Epilepsie, Autismus) untersucht (d.h. einer Population mit bereits erhöhtem Frakturrisiko). In dieser Studie fand sich für (aktuelle oder frühere) Anwenderinnen von Depot-MPA ein signifikant erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen (OR=2.4; 95%-KI 1.3-4.4).
Pharmakokinetik
Absorption
Die mittlere Cmax (Spitzenkonzentration) wird ungefähr eine Woche nach subkutaner Injektion erreicht. Sie liegt nach einer einmaligen subkutanen Injektion bei 1.5 ng/ml (Range 0.5 bis 3.0 ng/ml).
Für die Medroxyprogesteronacetat-Tiefstkonzentrationen (Cmin; Tag 91) ergaben sich für die beiden möglichen Injektionsstellen (Vorderseite des Oberschenkels oder Bauch) jeweils ähnliche Werte.
Die Absorptionskinetik von subkutan appliziertem Medroxyprogesteronacetat ist im Dosisbereich von 50-150 mg linear.
Distribution
Die Plasmaprotein-Bindung von Medroxyprogesteronacetat beträgt etwa 90-95%. Medroxyprogesteronacetat bindet überwiegend an Serumalbumin, während keine Bindung an SHBG erfolgt.
Medroxyprogesteronacetat passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Medroxyprogesteronacetat wird in der Leber durch P450-Enzyme weitgehend metabolisiert. Der Metabolismus betrifft hauptsächlich Ring A und/oder eine Seitenketten-Reduktion, Abspaltung der Acetylgruppe, Hydroxylierung der Positionen 2, 6 und 21 oder eine Kombination dieser Reaktionen und resultiert so in der Bildung von mehr als 10 Metaboliten. Anschliessend erfolgt eine Konjugation der Metaboliten mit Glucuronsäure und Sulfaten.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Injektion liegt bei rund 40 Tagen. Die Restkonzentrationen von Medroxyprogesteronacetat am Ende des Dosierungsintervalls (3 Monate) von Sayana betragen im Allgemeinen weniger als 0.5 ng/ml. Die meisten Medroxyprogesteronacetat-Metaboliten werden als Glukuronidkonjugate und nur ein geringer Anteil als Sulfate mit dem Urin ausgeschieden. Nur ca. 1% der applizierten Dosis wird unverändert eliminiert.
Es besteht ein unbedeutender enterohepatischer Kreislauf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Generell werden jedoch Steroidhormone von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unzureichend metabolisiert.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
Effekt des Körpergewichtes
Die Auswirkungen des Körpergewichtes auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat wurde an 42 Frauen untersucht, deren Body Mass Index (BMI) von 18.2 bis 46.0 kg/m2 reichte. Die AUC0-91-Werte für Medroxyprogesteronacetat betrugen 68.5, 74.8 bzw. 61.8 ng x d/ml bei Frauen in den BMI-Kategorien ≤25 kg/m2, >25 bis ≤30 kg/m2 bzw. >30 kg/m2. Die durchschnittliche Medroxyprogesteron-Cmax in den genannten BMI-Kategorien betrug 1.65 ng/ml bzw. 1.76 ng/ml bzw. 1.40 ng/ml. Der Range der Tiefstkonzentrationen (Cmin) und der Halbwertszeit von Medroxyprogesteronacetat war innerhalb der 3 BMI-Gruppen vergleichbar.
Ethnizität
Studien an Frauen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ergaben sowohl in der Pharmakokinetik als auch –dynamik von Medroxyprogesteronacetat nach s.c. Verabreichung keine Unterschiede.
Präklinische Daten
Präklinische Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential und zur lokalen Verträglichkeit ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Gestagenartige Substanzen zeigten in Reproduktionsstudien bei Tieren einen embryoletalen Effekt. In Tierversuchen zeigten hohen Dosen von Medroxyprogesteronacetat eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten und eine feminisierende Wirkung auf männliche Foeten.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Die Injektionslösung soll nicht mit anderen Flüssigkeiten oder Substanzen gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Folgende Labortests können durch die Anwendung von Sayana beeinflusst werden:
Östrogen-, Progesteron-, Gonadotropin- und Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel, Glukosetoleranz, Schilddrüsenfunktions- und Metyrapon- Test, Prothrombin sowie die Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X.
Der Laborarzt ist über eine Behandlung mit Gestagenen in Kenntnis zu setzen, wenn entsprechende Proben eingereicht werden. Ebenso muss der Pathologe bei der Einsendung von Mamma-Biopsien sowie endometrialer oder endozervikaler Gewebsproben über die Gestagenbehandlung informiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Das Präparat ist zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Nach Öffnen des Behältnisses ist der Inhalt sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
62074 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.