近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Rapamune（sirolimus，西罗莫司）治疗淋巴管平滑肌增生症(LAM)，这是一种罕见的侵袭性肺部疾病，主要影响生育年龄的妇女。这是首款获批用于治疗该疾病的药物。
Rapamune（sirolimus，西罗莫司）是一种用于防止身体排斥新移植肾脏的药物。也用于低至中度排斥风险的成年人。
LAM是一种罕见的进行性肺病，通常在生育期间会影响女性，并可能导致肺部平滑肌细胞的异常生长。随着时间的推移，肌肉生长会导致气道阻塞并限制氧气向人体的传递。目前美国约有800名患者被诊断患有LAM，这是一种罕见疾病，并且通常是致命的。 RAPAMUNE在美国也被批准用作预防13岁及以上肾移植患者器官排斥的免疫抑制剂。
批准日期：2015年06月01日 公司：辉瑞
RAPAMUNE（西罗莫司 sirolimus）口服液
RAPAMUNE（西罗莫司 sirolimus）片剂，供口服使用
美国首次批准：1999年
警告：免疫抑制，不建议肝或肺移植患者使用,请参阅完整的盒装警告的完整处方信息。
•免疫抑制可能导致感染易感性增加，并可能发展为淋巴瘤和其他恶性肿瘤。只有在免疫抑制治疗和肾移植患者管理方面经验丰富的医生才应该使用Rapamune预防接受肾移植患者的器官排斥反应。
•Rapamune作为免疫抑制疗法的安全性和有效性尚未在肝或肺移植患者中得到证实，因此不建议使用。
-肝移植——死亡率过高、移植物丢失和肝动脉血栓形成。
-肺移植——支气管吻合口裂开。
作用机制
西罗莫司通过一种不同于其他免疫抑制剂的机制抑制T淋巴细胞活化和增殖，这种活化和增殖是在抗原和细胞因子（白细胞介素[IL]-2、IL-4和IL-15）刺激下发生的。西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免疫素FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，产生免疫抑制复合物。西罗莫司：FKBP-12复合物对钙调神经磷酸酶活性没有影响。该复合物结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的激活，这是一种关键的调节激酶。这种抑制抑制了细胞因子驱动的T细胞增殖，抑制了细胞周期从G1期到S期的进展。雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶点，如西罗莫司，已在体外被证明可以抑制某些生长因子的产生，这些生长因子可能会影响血管生成、成纤维细胞增殖和血管通透性。
实验模型的研究表明，西罗莫司延长了小鼠、大鼠、猪和/或灵长类动物的同种异体移植物（肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠和骨髓）的存活时间。西罗莫司可逆转大鼠心脏和肾脏同种异体移植物的急性排斥反应，并延长预敏大鼠的移植物存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用在停止治疗后持续长达6个月。这种耐受作用是同种抗原特异性的。
在自身免疫性疾病的啮齿动物模型中，西罗莫司抑制与系统性红斑狼疮、胶原诱导性关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性葡萄膜视网膜炎相关的免疫介导事件。
淋巴管平滑肌瘤病涉及肺组织浸润平滑肌样细胞，这些细胞携带结节性硬化症复合物（TSC）基因（LAM细胞）的失活突变。TSC基因功能的丧失会激活mTOR信号通路，导致细胞增殖和淋巴管生成生长因子的释放。西罗莫司抑制活化的mTOR通路，从而抑制LAM细胞的增殖。
适应症
•Rapamune是一种mTOR抑制剂免疫抑制剂，用于预防年龄≥13岁接受肾移植患者的器官排斥反应：
o低至中度免疫风险患者：最初与环孢菌素（CsA）和皮质类固醇一起使用。建议移植后2-4个月停用环孢素A。
o免疫风险高的患者：移植后前12个月与环孢素A和皮质类固醇联合使用。CsA停药在高危患者中的安全性和有效性尚未确定。
•Rapamune是一种mTOR抑制剂，适用于治疗淋巴管平滑肌瘤病患者。
剂量与用法
肾移植患者：
•每天口服一次，无论是否进食。
•移植后尽快给药初始剂量，CsA后4小时给药。
•调整Rapamune维持剂量，使西罗莫司谷浓度在目标范围内。
•肝损伤：减少肝损伤患者的维持剂量。
在低至中度免疫风险的肾移植患者中：
•Rapamune和CsA联合治疗：第1天服用6mg负荷剂量，然后每天服用2mg维持剂量。
•停用CsA后的Rapamune：移植后2-4个月，停用CsA超过4-8周。
在高免疫风险的肾移植患者中：
•Rapamune和CsA联合治疗（移植后前12个月）：第1天服用一剂高达15mg的负荷剂量，然后每天服用5mg的维持剂量。
淋巴管平滑肌瘤病患者：
•每天口服一次，无论是否进食。
•推荐的初始Rapamune剂量为2mg/天。
•调整Rapamune剂量，使西罗莫司的谷浓度在5-15ng/mL之间。
•肝损伤：减少肝损伤患者的维持剂量。
建议对所有患者进行治疗药物监测。
剂型和强度
•口服溶液：每60毫升60毫克，装在琥珀色玻璃瓶中。
•片剂：0.5毫克、1毫克、2毫克。
禁忌症
对Rapamune过敏。
警告和注意事项
•超敏反应。
•血管性水肿。
•液体积聚和伤口愈合受损。
•高脂血症。
•肾功能下降。
•蛋白尿。
•潜在病毒感染。
•间质性肺病/非传染性肺炎。
•不含环孢菌素的全新使用。
•钙调磷酸酶抑制剂诱导的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险增加。
•胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议在治疗期间和最后一剂Rapamune后12周内，对有生殖潜力的女性使用高效避孕措施。
•男性不育：可能发生无精子症或少精症。
•免疫接种：避免接种活疫苗。
不良反应
肾移植患者器官排斥反应的预防：最常见的不良反应（发生率≥30%）是外周水肿、高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、肌酐升高、腹痛、腹泻、头痛、发热、尿路感染、贫血、恶心、关节痛、疼痛和血小板减少症。
淋巴管平滑肌瘤病：最常见的不良反应（发生率≥20%）是口腔炎、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、痤疮、胸痛、外周水肿、上呼吸道感染、头痛、头晕、肌痛和高胆固醇血症。
如需报告可疑的不良反应，请致电1-800-438-1985联系辉瑞股份有限公司，或致电1-800-FDA-1088联系FDA或WWW.FDA。政府/医疗观察。
药物相互作用
•避免与降低或增加西罗莫司浓度的强效CYP3A4/P-gp诱导剂或强效CYP3A4/P-gp抑制剂同时使用。
•当Rapamune与大麻二酚联合给药时，应考虑对Rapamune进行治疗药物监测和减少剂量。
•有关具有临床意义的药物相互作用的完整列表，请参阅完整的处方信息。
在特定人群中使用
•怀孕：根据动物数据，怀孕会对胎儿造成伤害。
•哺乳期：根据作用机制，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。
•具有生殖潜力的女性和男性：可能会损害生育能力。
包装供应/储存和处理
由于Rapamune不会通过皮肤吸收，因此没有特殊的预防措施。但是，如果口腔溶液直接接触皮肤或眼睛，请用肥皂和水彻底清洗皮肤；用清水冲洗眼睛。
过期后请勿使用RAPAMUNE。到期日是指该月的最后一天。
Rapamune口服液
每个Rapamune口服液纸箱NDC 0008-1030-06包含一个2盎司（60毫升填充）的琥珀色西罗莫司玻璃瓶（浓度为1毫克/毫升）、一个用于安装在瓶颈的口服注射器适配器、足够的一次性口服注射器（琥珀色）和每日给药的盖子，以及一个手提箱。
Rapamune口服液瓶应避光储存，并在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏。瓶子打开后，内容物应在一个月内使用。如有必要，患者可以在高达25°C（77°F）的室温下短时间储存瓶子（例如，瓶子不超过15天）。
供注射器（琥珀色）和盖子用于给药，产品可以在高达25°C（77°F）的室温下在注射器中保存最多24小时，也可以在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏。注射器使用一次后应丢弃。稀释后，应立即使用该制剂。
装在瓶子里的Rapamune口服液在冷藏时可能会产生轻微的浑浊。如果出现这种雾霾，请将产品在室温下静置，轻轻摇晃，直到雾霾消失。这种雾状物的存在不会影响产品的质量。
Rapamune片剂
Rapamune片剂的供应方式如下：
•NDC 0008-1040-05，0.5mg，棕褐色，三角形片剂，一侧标有“RAPAMUNE 0.5mg”；装有100片的瓶子。
•NDC 0008-1040-10，0.5mg，棕褐色，三角形片剂，一侧标有“RAPAMUNE 0.5mg”；Redipak®纸箱，每箱100片（10张泡罩卡，每张10片）。
•NDC 0008-1041-05，1mg，白色三角形片剂，一侧标有“RAPAMUNE 1 mg”；装有100片的瓶子。
•NDC 0008-1041-10，1mg，白色三角形片剂，一侧标有“RAPAMUNE 1 mg”；Redipak®纸箱，每箱100片（10张泡罩卡，每张10片）。
•NDC 0008-1042-05，2mg，黄色至米色三角形片剂，一侧标有“RAPAMUNE 2 mg”；装有100片的瓶子。
Rapamune片剂应在20°C至25°C【美国药典控制室温】（68°F至77°F）下储存。使用纸箱保护泡罩卡和条带免受光线照射。按照USP的规定，在密闭、耐光的容器中分配。


请参阅随附Rapamune的完整处方信息：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3275b824-3f82-4151-2ab2-0036a9ba0acc&version=73