近日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准扩大Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）和Kalydeco（ivacaftor）依伐卡托的使用范围，以包括在2至5岁之间患有囊性纤维化的儿童(CF)年龄，囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 基因中至少有一个F508del突变，或者根据体外数据，CFTR基因中有一个对Trikafta有反应的突变。Trikafta先前已获得FDA批准用于6岁及以上患有至少一种疾病的CF患者根据体外数据，F508del突变或CFTR基因中对Trikafta有反应的突变。
Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）是一种口服药物，旨在增加细胞表面CFTR蛋白的数量和功能。Elexacaftor 和 tezacaftor 共同作用以增加细胞表面成熟蛋白的数量。Ivacaftor被称为CFTR增效剂，旨在促进CFTR蛋白跨细胞膜转运盐和水的能力。elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的联合作用有助于水合物和清除呼吸道粘液。
囊性纤维化（CF）是一种罕见的缩短寿命的遗传性疾病，影响全球88000多人。CF是一种进行性多器官疾病，影响肺、肝、胰腺、胃肠道、鼻窦、汗腺和生殖道。
CF是由CFTR基因中的某些突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。儿童必须继承两个有缺陷的CFTR基因——父母各一个——才能患CF，这些突变可以通过基因检测。虽然有许多不同类型的CFTR突变会导致这种疾病，但绝大多数CF患者至少有一个F508del突变。CFTR突变通过导致CFTR蛋白缺陷或导致细胞表面CFTR蛋白短缺或缺失而导致CF。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致许多器官中盐和水进出细胞的流动不良。在肺部，这会导致异常粘稠的粘液积聚，慢性肺部感染和渐进性肺部损伤，最终导致许多患者死亡。中位死亡年龄在30岁出头。
批准日期：2023年4月26日 公司：顶点制药
TRIKAFTA（elexacaftor,tezacaftor,and ivacaftor tablets;ivacaftor tablets）片剂，共包装口服
TRIKAFTA（elexacaftor,tezacaftor,and ivacaftor oral granules;ivacaftor oral granules）口腔颗粒，共包装
美国首次批准：2019年
最近的重大变化
适应症和用法：04/2023
剂量与用法：2023年4月
警告和注意事项，超敏反应，包括过敏反应：08/2023
作用机制
Elexacaftor和tezacaftor与CFTR蛋白上的不同位点结合，在促进选择性CFTR突变形式（包括F508del CFTR）的细胞加工和运输方面具有相加作用，与单独使用任何一种分子相比，可以增加递送到细胞表面的CFTR蛋白的量。Ivacaftor增强细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率（或门控）。
elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的联合作用是细胞表面CFTR的数量和功能增加，导致CFTR活性增加，如CFTR介导的氯转运所示。表达突变CFTR的Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞中的CFTR氯转运测定在Ussing小室电生理学研究中，使用一组转染了单个CFTR突变的FRT细胞系，确定了突变CFTR蛋白对elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor的氯转运反应。Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor增加了表达CFTR突变的FRT细胞中的氯转运，导致CFTR蛋白被递送到细胞表面。
体外CFTR氯化物转运反应阈值被指定为比基线净增加至少10%的正常值，因为它可以预测或合理预期预测临床益处。对于单个突变，CFTR介导的体外氯转运的净变化幅度与临床反应幅度无关。
基于FRT细胞体外数据的反应性CFTR突变，表明elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor将氯化物转运增加到正常水平的至少10%。
适应症和用法
TRIKAFTA是ivacaftor、CFTR增效剂、tezachaftor和elexacaftor的组合，用于治疗2岁及以上患者的囊性纤维化（CF），这些患者的CFTR基因中至少有一个F508del突变或CFTR基因突变根据体外数据有反应。如果患者的基因型未知，应使用FDA批准的CF突变检测来确认是否存在至少一种F508del突变或基于体外数据有反应的突变。
剂量和给药
                       2岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量
年龄             重量             早晨剂量               晚间剂量
2至6年以下    小于14公斤  每包含有80毫克/特扎卡福或40    每包含有艾伐他汀59.5
                          毫克/伊伐卡福或60毫克口服颗粒。毫克口服颗粒。
             14公斤或以上 每包含有100mg/特扎卡福或50mg/  每包含有依伐他汀75mg
                          伊伐卡福或75mg口服颗粒的依利沙 口服颗粒。
                          星。
6至12岁以下  小于30公斤   两片，每片含有50毫克/特扎卡福  每片75毫克艾伐卡福
                          或25毫克/伊伐卡福或37.5毫克。
            30公斤或以上  两片，每片含有100毫克/特扎卡福 每片150毫克的艾伐他汀
                          或50毫克/伊伐卡福或75毫克。
12岁及以上                两片，每片含有100毫克/特扎卡福 每片150毫克的艾伐他汀
                          或50毫克/伊伐卡福或75毫克。
TRIKAFTA应与含脂肪食物一起服用。
严重肝损伤患者不应使用。不建议中度肝损伤患者使用，除非益处超过风险。如果用于中度肝损伤患者，请减少剂量。应密切监测肝功能检查。
请参阅完整的处方信息，了解因与TRIKAFTA药物相互作用而导致的剂量调整。
剂型和强度
片剂：
固定剂量组合，含有50mg依利沙星、25mg特扎卡福和37.5mg伊伐卡福，与75mg伊伐卡福共包装；
固定剂量组合，含有100mg依利沙星、50mg特扎卡福和75mg伊伐卡福，与150mg伊伐卡福共包装。
口服颗粒：
100mg依利沙星、50mg特扎卡福和75mg伊伐卡福的单位剂量包与75mg伊维卡福的单元剂量包共同包装；
80mg的依利沙星、40mg的特扎卡福和60mg的伊伐卡福与59.5mg的伊维卡福单位剂量包共同包装。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
转氨酶升高和肝损伤：据报道，一名肝硬化和门静脉高压症患者在接受TRIKAFTA治疗时出现肝衰竭导致移植。避免在已有晚期肝病的患者中使用TRIKAFTA（例如，肝硬化、门静脉高压症、腹水、肝性脑病），除非预期其益处大于风险。如果用于这些患者，在开始治疗后应密切监测。在接受TRIKAFTA治疗的CF患者中观察到转氨酶或胆红素的孤立升高。
在某些情况下，转氨酶升高与总胆红素和/或国际标准化比值（INR）的同时升高有关，并导致患者住院接受干预，包括没有既往肝病史的患者。监测肝功能检查（ALT、AST和胆红素）。如果出现显著升高，中断给药。对于有肝胆疾病史或肝功能检查升高的患者，应更频繁地进行监测。
超敏反应：TRIKAFTA在上市后报告了血管水肿和过敏反应。如果发生超敏反应，应启动适当的治疗。
与CYP3A诱导剂一起使用：与强效CYP3A诱导物（如利福平、圣约翰草）同时使用可显著降低伊伐卡福的暴露量，预计会减少依利沙星和特扎卡福的接触量，这可能会降低TRIKAFTA的疗效。因此，不建议共同管理。
白内障：据报道，接受含依伐他汀方案治疗的儿科患者存在非先天性晶状体混浊/白内障。建议对开始TRIKAFTA治疗的儿科患者进行基线和随访检查。
不良反应
TRIKAFTA最常见的药物不良反应（≥5%的患者，频率比安慰剂高≥1%）是头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高、鼻塞、血肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸氨基转移酶增加、鼻漏、鼻炎、流感、鼻窦炎和血胆红素升高。
如需报告疑似不良反应，请致电1-877-634-8789联系顶点制药公司，或致电1-800-FDA-1088联系美国食品药品监督管理局，或访问www.FDA.gov/medwatch。
药物相互作用
强效CYP3A诱导剂：避免联合用药。
强效或中度CYP3A抑制剂：联合用药时减少TRIKAFTA剂量。避免食用含有葡萄柚的食物或饮料。
包装供应/储存和处理
片剂
TRIKAFTA片剂采用联合包装的泡罩包装，密封在印刷钱包中，内含elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor固定剂量组合片剂和ivacaftors片剂。四个这样的钱包放在一个印刷的外纸箱里。
elexacaftor 50mg、tezacaftor 25mg和ivacaftor 37.5mg片剂以浅橙色胶囊状片剂供应；每种含有50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor和37.5mg的ivacaftor。每块平板电脑的一侧都刻有“T50”，另一侧则为平面。Ivacaftor 75mg片剂为淡蓝色薄膜包衣胶囊状片剂；每个含有75mg伊伐卡福。每块平板电脑的一面用黑色墨水印有“V 75”字样，另一面用普通墨水印有。TRIKAFTA供应如下：
NDC 51167-331-01
口服颗粒
84包纸箱（4个钱包，每个钱包包含14片elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor以及7片ivacaftor）
TRIKAFTA口服颗粒以早晚单位剂量包的形式供应。晨间剂量包包含elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor口服颗粒的固定剂量组合。晚间剂量包含有艾伐卡口服颗粒。这些包裹被放入一个打印好的钱包里。四个这样的钱包放在一个印刷的外纸箱里。
elexacaftor 80mg、tezachaftor 40mg和ivacaftor 60mg口服颗粒以白色至灰白色、甜味、无香料颗粒的形式供应，直径约2mm，装在单位剂量包中，每包含有80mg elexacaftor、40mg tezacaftor和60mg ivacaftor。这些包裹是白色和蓝色的。艾伐他汀59.5mg口服颗粒以白色至灰白色、甜味、无香料颗粒的形式供应，直径约2mm，装在单位剂量包中，每包含有59.5mg艾伐他汀。这些包裹是白色和绿色的。TRIKAFTA供应如下：
NDC 51167-445-01
口服颗粒
56个纸箱（4个钱包，每个钱包包含7包elexacaftor、tezac aftor和ivacaftor以及7包ivacaftor）
elexacaftor 100mg、tezachaftor 50mg和ivacaftor 75mg口服颗粒以白色至灰白色、甜味、无香料颗粒的形式供应，直径约2mm，装在单位剂量包中，每个剂量包含有100mg elexacaftor、50mg tezacaftor和75mg ivacaftor。这些包裹是白色和橙色的。ivacaftor 75mg口服颗粒以白色至灰白色、甜味、无香料颗粒的形式供应，直径约2mm，装在单位剂量包中，每包含有75mg ivacaftor。这些包是白色和粉色的。TRIKAFTA供应如下：
NDC 51167-446-01
56个纸箱（4个钱包，每个钱包包含7包elexacaftor、tezac aftor和ivacaftor以及7包ivacaftor）
储存温度为20°C-25°C（68°F-77°F）；允许在15°C-30°C（59°F-86°F）范围内进行短途旅行[见USP受控室温]。

请参阅随附的TRIKAFTA完整处方信息：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f354423a-85c2-41c3-a9db-0f3aee135d8d