部份中文依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊处方资料（仅供参考）
英文名：elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor/ivacaftor
商品名：Trikafta Filmtabl
中文名：依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊复合薄膜片
生产商：福泰制药
药品简介
2019年11月04日，欧洲药品管理局（EMA）已受理批准Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）三联方案。适用于：CFTR基因中存在至少一个F508del突变、年龄≥12岁的CF患者，具体为：携带一个F508del突变和一个最小功能突变的患者，或携带2个F508del突变的患者。
F508del突变是导致CF的最常见突变。此次批准，首次使大约6000例年龄≥12岁、携带一个F508del突变和一个最小功能突变（F/MF）的CF患者拥有了一款可靶向疾病内在病因的治疗药物。
囊性纤维化（CF）是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，该病困扰着全球约7万人。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官粘液涂层的粘度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液，导致呼吸困难及反复感染。
作用机制
Elexacaftor和Tezacaftor结合在CFTR蛋白上的不同位点，协同促进F508del-CFTR蛋白的细胞内加工和运输，从而增加传递到细胞表面的CFTR蛋白的数量。Ivacaftor增强了细胞表面CFTR通道或门控蛋白的开放概率。Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor共同作用，增加了F508del-CFTR在细胞表面的数量，并通过CFTR介导的氯离子转运增加CFTR活性。
适应症和用途
TRIKAFTA是一种适用于12岁及以上患者、治疗含至少一个F508del突变CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节)基因的囊性纤维化(CF)的药物。如果患者的基因型未知，治疗前应先进行CF基因突变测试。
剂量和给药方法
12岁以上患者的剂量
●每天早上口服两片Elexacaftor、Tezacaftor、Ivacaftor片，晚上服用一片Ivacaftor片，服用时间间隔约12小时。
●患者应整片吞咽，不要咀嚼。最好与含脂肪的食物一起服用，包括含有黄油或油、鸡蛋、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的食物。
●早晚服用药物需间隔约12小时，不能同时服用两种药物。如果错过一剂剂量且距离原定服药时间不超过6小时，患者应尽快服用错过的剂量。但是如果已经超过6小时，患者应该：
(1)若错过早晨的服药时间，尽快服用错过剂量，但不要服用晚上的剂量。次日照常按原计划服药。
(2)若错过晚上的服药时间，请不用弥补。只需次日照常按原计划服药。
2.肝损伤患者的剂量调整
TRIKAFTA在中度或重度肝损伤患者中的应用尚未被研究。严重肝损伤的患者不应使用TRIKAFTA；中度肝损伤患者不推荐使用TRIKAFTA，如果使用则应减少剂量(晚上不服用Ivacaftor片)、密切监测肝功能；轻度肝损伤的患者，不推荐调整剂量。
3.服用CYP3A抑制剂的患者的剂量调整
TRIKAFTA与强CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特利霉素、克拉霉素)或中度CYP3A抑制剂(如氟康唑、红霉素)合用时的推荐剂量如下表。注意在服用TRIKAFTA期间应避免食用含有葡萄柚成分的食物或饮料。即：每周两次服用2片Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor片，每次间隔3至4天，晚间不需服用。
不良反应
TRIKAFTA可能引起的不良反应包括 ：
1.肝功能指标升高(转氨酶升高、胆红素水平升高)；
2.TRIKAFTA最常见的副作用：
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TRIKAFTA Filmtabl 100mg/50mg/75mg+150mg，84St
Trikafta
Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Morgendosis:
Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor.
Abenddosis:
Ivacaftor
Hilfsstoffe
Morgendosis:
Tablettenkern:
Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
Tabletten-Filmüberzug:
Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
Jede 50 mg/25 mg/37,5 mg-Tablette enthält 1,34 mg Natrium.
Jede 100 mg/50 mg/75 mg-Tablette enthält 2,68 mg Natrium.
Abenddosis:
Tablettenkern:
Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
Tabletten‑Filmüberzug:
Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
Druckfarbe:
Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
Jede 75 mg-Tablette enthält 0,90 mg Natrium und 83,6 mg Lactosemonohydrat.
Jede 150 mg-Tablette enthält 1,82 mg Natrium und 167,2 mg Lactosemonohydrat.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg-Tablette und Ivacaftor 75 mg-Tablette
Morgendosis:
Jede 50 mg/25 mg/37,5 mg-Filmtablette enthält 50 mg Elexacaftor, 25 mg Tezacaftor und 37,5 mg Ivacaftor als eine Fixdosis-Kombinationstablette.
Hellorange, kapselförmige Tablette mit der Prägung «T50» auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Prägung (6,4 mm x 12,2 mm).
Abenddosis:
Jede 75 mg-Filmtablette enthält 75 mg Ivacaftor.
Hellblaue, kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit dem Aufdruck «V 75» in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (12,7 mm x 6,8 mm).
Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Tablette und Ivacaftor 150 mg-Tablette
Morgendosis:
Jede 100 mg/50 mg/75 mg-Filmtablette enthält 100 mg Elexacaftor, 50 mg Tezacaftor und 75 mg Ivacaftor als Fixdosis-Kombinationstablette.
Orangefarbene kapselförmige Tablette mit der Prägung «T100» auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Prägung (7,85 mm x 15,47 mm).
Abenddosis:
Jede 150 mg-Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
Hellblaue, kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit dem Aufdruck «V 150» in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del‑Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Trikafta sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del‑Mutation mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
Präklinische Daten
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Studien zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten und Hunden, in denen Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in Kombination angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu bewerten, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Trikafta wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Elexacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität nach wiederholter Verabreichung
In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 14-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Elexacaftor war mit einer geringeren männlichen und weiblichen Fertilität, einer geringeren Paarung bei den männlichen Tieren und geringeren weiblichen Konzeptionsindizes bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (dem 6‑Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den männlichen Tieren und bei einer Dosis von 35 mg/kg/Tag (dem 7‑Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den weiblichen Tieren verbunden.
Elexacaftor war bei Ratten bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag (dem etwa 9‑ resp. 4‑Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten [bei der Ratte] und der AUC von Elexacaftor [beim Kaninchen]) nicht teratogen. Bei Rattenfeten trat nach Behandlung der Muttertiere mit ≥25 mg/kg/Tag (das ungefähr 4-Fache der MRHD basierend auf AUC) ein geringeres mittleres Körpergewicht auf. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Dosen bis 10 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei trächtigen Ratten wurde ein Übertritt von Elexacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die zu einer Plasmaexposition von ca. dem 3-Fachen (Männchen) bzw. 5-Fachen (Weibchen) der AUC in pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) führten, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Tezacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1‑TEZ).
Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1‑TEZ).
Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Überleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Übertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet.
Ivacaftor
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 7‑ bzw. 5-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 5- bzw. 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Überlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Übertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2‑Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67773 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug